Le diabète de type 2 est en passe d’être redéfini comme une maladie auto-immune plutôt que comme un simple trouble métabolique, a déclaré un auteur d’une nouvelle étude publiée dans Nature Medicine cette semaine, dont les conclusions pourraient conduire à de nouveaux traitements du diabète qui ciblent le système immunitaire au lieu d’essayer de contrôler la glycémie.
Dans le cadre de l’étude, les chercheurs ont montré qu’un anticorps appelé anti-CD20, qui cible et élimine les cellules B matures du système immunitaire, a arrêté le développement du diabète de type 2 chez des souris de laboratoire prédisposées à développer la maladie, et a rétabli leur taux de sucre dans le sang à la normale.
L’anti-CD20, disponible aux États-Unis sous les noms commerciaux Rituxan et MabThera, est déjà approuvé comme traitement de certaines maladies auto-immunes et de cancers du sang chez l’homme, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour savoir s’il fonctionnera contre le diabète chez l’homme.
Les chercheurs pensent que la résistance à l’insuline, caractéristique du diabète de type 2 (contrairement au diabète de type 1 où ce sont les cellules productrices d’insuline qui sont détruites), est le résultat des cellules B et d’autres cellules immunitaires qui attaquent les propres tissus de l’organisme.
Le co-premier auteur Daniel Winer, aujourd’hui pathologiste endocrinien à l’University Health Network de l’Université de Toronto dans l’Ontario, au Canada, a commencé à travailler sur l’étude en tant que chercheur postdoctoral à la Stanford University School of Medicine en Californie, aux États-Unis. Il a déclaré à la presse que :
« Nous sommes en train de redéfinir l’une des maladies les plus courantes en Amérique comme une maladie auto-immune, plutôt qu’une maladie purement métabolique. »
« Ce travail va changer la façon dont les gens pensent à l’obésité, et aura probablement un impact sur la médecine pour les années à venir, car les médecins commencent à se tourner vers des traitements immunomodulateurs pour le diabète de type 2 », a-t-il ajouté.
Cette découverte rapproche le diabète de type 2, jusqu’à présent considéré plutôt comme une maladie métabolique, du diabète de type 1, où le système immunitaire attaque et détruit les cellules productrices d’insuline dans le pancréas.
Le diabète de type 2 survient lorsque les tissus de l’organisme deviennent progressivement de plus en plus résistants à l’insuline, l’hormone qui absorbe le glucose alimentaire et le transporte vers les cellules pour le transformer en énergie.
Nous ne savons pas ce qui provoque la résistance des tissus à l’insuline dans le diabète de type 2, mais nous savons qu’il est lié à l’obésité et qu’il est souvent présent dans les familles.
Les co-premiers auteurs de l’étude avec Daniel Winer sont son frère jumeau Shawn Winer, de l’Hôpital pour enfants malades de l’Université de Toronto, et Lei Shen, associé de recherche à Stanford. L’auteur principal est le professeur de pathologie de Stanford, Edgar Engleman, qui est également directeur du Centre du sang de Stanford.
Il y a quelques années, Daniel et Shawn Winer ont commencé à penser que les cellules immunitaires, y compris les cellules T (impliquées principalement dans les réponses immunitaires à médiation cellulaire) et les cellules B (impliquées principalement dans les réponses anticorps), peuvent provoquer une inflammation dans le tissu adipeux qui entoure et protège les organes internes.
Traiter des souris avec un régime riche en graisses et en calories entraîne ce type d’inflammation, en raison de la croissance des cellules graisseuses plus rapide que l’apport sanguin (une chose similaire se produit chez les humains atteints de diabète de type 2). Les cellules graisseuses commencent donc à mourir, déversant leur contenu, que les cellules nettoyeuses du système immunitaire, les macrophages, viennent éponger.
Engleman a déclaré :
« Cette réaction immunitaire provoque des ravages dans le tissu adipeux. »
En étudiant la réaction de plus près, les chercheurs ont découvert qu’elle implique non seulement les macrophages, mais aussi les lymphocytes T et les lymphocytes B, qui inhibent progressivement la capacité des cellules graisseuses restantes à répondre à l’insuline, ce qui entraîne l’infiltration des acides gras dans le sang.
Un niveau trop élevé d’acides gras dans le sang entraîne une maladie du foie gras, un taux de cholestérol élevé, une pression artérielle élevée et une résistance à l’insuline encore plus importante dans l’organisme.
Pour tester leurs idées à l’époque (un article de 2009 également publié dans Nature Medicine et dont Shawn Winer est le premier auteur décrit ces premiers travaux), les chercheurs ont nourri des souris de laboratoire avec un régime riche en graisses et en calories, de sorte qu’en quelques semaines, elles ont commencé à devenir obèses et leur glycémie à augmenter. Mais lorsque les chercheurs ont bloqué l’action des cellules T, les cellules du système immunitaire qui déclenchent des réponses à l’intérieur des cellules dans les tissus, les souris n’ont pas développé de diabète.
Ils ont donc commencé à étudier les cellules B, les cellules qui agissent en stimulant les cellules T et en produisant des anticorps. Ils se sont intéressés aux cellules B parce que les anticorps qu’elles fabriquent non seulement protègent l’organisme contre les infections, mais peuvent aussi provoquer des maladies.
Pour cette partie de leur travail, ils ont génétiquement modifié des souris pour qu’elles soient dépourvues de cellules B, puis ils les ont soumises à un régime riche en graisses et en calories et ont constaté qu’elles ne développaient pas ensuite de résistance à l’insuline. Mais lorsqu’ils ont injecté à ces mêmes souris des cellules B ou des anticorps provenant de souris obèses et résistantes à l’insuline, leur capacité à métaboliser le glucose a diminué et leur taux d’insuline à jeun a augmenté.
Pour voir si un tel effet se produit chez l’homme, les chercheurs ont ensuite étudié 32 personnes en surpoids, appariées pour l’âge et le poids, et différant uniquement par leur sensibilité à l’insuline.
Ils ont constaté que les personnes présentant une résistance à l’insuline fabriquaient des anticorps contre certaines de leurs propres protéines, alors que celles qui n’étaient pas résistantes à l’insuline n’avaient pas ces anticorps.
Daniel Winer a déclaré que cela était « très suggestif » que le développement de la résistance à l’insuline chez l’homme implique que le corps cible ses propres protéines.
« Cela relie vraiment le concept de résistance à l’insuline à l’auto-immunité », a-t-il expliqué.
Winer pense qu’il sera peut-être possible un jour de développer des vaccins contre le diabète de type 2, des vaccins qui déclenchent des réponses immunitaires protectrices plutôt que nocives, « si nous pouvions identifier un panel d’anticorps qui pourraient protéger contre le développement de la résistance à l’insuline », a-t-il conjecturé.
Dans une dernière étape de l’étude, les chercheurs ont testé l’effet d’un équivalent chez la souris de l’anticorps anti-CD20 approuvé par la FDA, le Rituximab, chez des souris nourries avec un régime riche en graisses et en calories pendant 6 semaines. Ils ont montré que l’anti-CD20 s’accrochait aux cellules B matures et les ciblait pour les détruire.
L’anti-CD20 n’a cependant pas empêché la fabrication de nouveaux lymphocytes B : après une période initiale de traitement, les souris ont amélioré leur capacité à métaboliser le glucose et leur taux d’insuline à jeun a augmenté, mais après un certain temps, comme dans le cas d’un traitement qui a duré 40 jours, elles ont recommencé à développer une résistance à l’insuline car de nouveaux lots de lymphocytes B ont été générés.
Les chercheurs ont mis en garde contre les conclusions hâtives selon lesquelles le Rituximab fonctionnera de la même manière chez les humains, surtout si leur diabète de type 2 est déjà établi.
Engleman a déclaré que même si leurs résultats « suggèrent fortement que la modulation immunitaire devrait être considérée comme une thérapie humaine potentielle », jusqu’à ce que nous puissions prouver ces effets chez l’homme et tester avec succès les thérapies dans des essais cliniques, « le régime alimentaire et l’exercice restent les meilleurs moyens de prévenir le diabète de type 2 chez l’homme ».
Les fonds pour la recherche proviennent des National Institutes of Health. Daniel et Shawn Winer, de l’Université de Stanford et de l’Hôpital pour enfants malades de Toronto, ont déposé des demandes de brevet conjointes en rapport avec l’utilisation de cellules B et d’autres agents tels que décrits dans les études.
« Les cellules B favorisent la résistance à l’insuline par la modulation des cellules T et la production d’anticorps IgG pathogènes. »
Daniel A Winer, Shawn Winer, Lei Shen, Persis P Wadia, Jason Yantha, Geoffrey Paltser, Hubert Tsui, Ping Wu, Matthew G Davidson, Michael N Alonso, Hwei X Leong, Alec Glassford, Maria Caimol, Justin A Kenkel, Thomas F Tedder, Tracey McLaughlin, David B Miklos, H-Michael Dosch & Edgar G Engleman.
Médecine naturelle, Publié en ligne : 17 avril 2011
DOI:10.1038/nm.2353.