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Les analogues nucléosidiques constituent une classe de médicaments ayant une activité majeure contre les malignités lymphoïdes indolentes, y compris la LLC. Les agents de cette classe comprennent la fludarabine, la cladribine et la pentostatine. La fludarabine est le plus étudié de ces analogues nucléosidiques et constitue actuellement le traitement de première intention le plus couramment utilisé dans la LLC.

Il convient de noter que de nombreux essais cliniques sur la LLC représentent une population plus jeune, qui peut tolérer des régimes de chimiothérapie agressifs pour afficher des résultats impressionnants.

Divers régimes d’association ont montré des taux de réponse améliorés dans plusieurs essais randomisés, mais n’ont pas non plus réussi à montrer un avantage en termes de survie. Les schémas d’association courants comprennent les éléments suivants :

• Fludarabine, cyclophosphamide et rituximab (FCR)
• Pentostatine, cyclophosphamide, et rituximab (PCR)
• Fludarabine, cyclophosphamide et mitoxantrone (FCM)
• Cyclophosphamide, vincristine, et prednisone (CVP)
• Cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (CHOP)

Une étude de Robak et al a montré que la cladribine ou la fludarabine, en association avec le cyclophosphamide, sont aussi efficaces dans la LLC progressive non traitée précédemment. Les auteurs ont conclu que la cladribine ou la fludarabine et le cyclophosphamide sont des régimes de première ligne sûrs pour la LLC progressive ; cependant, les deux combinaisons ont une activité insatisfaisante chez les patients présentant une délétion 17p13 (gène TP53).

Une combinaison bendamustine/rituximab a connu un certain regain d’intérêt. Dans une étude allemande de phase II portant sur 72 patients prétraités, le taux de réponse global était de 59%, et la survie sans progression (SSP) de près de 15 mois.

L’accent est actuellement mis dans la LLC sur les thérapies ciblées en diverses combinaisons. Celles-ci se sont déjà révélées supérieures à la chimio-immunothérapie. Actuellement, la chimio-immunothérapie est réservée aux jeunes patients en forme présentant des caractéristiques favorables de la LLC, qui représentent moins de 10% de tous les cas de LLC. Cependant, étant donné le risque de malignités secondaires (par exemple, syndromes myélodysplasiques, leucémie myéloïde aiguë), même ces patients peuvent préférer une thérapie ciblée.

Bendamustine

Un essai de phase III comparant la bendamustine au chlorambucil chez des patients naïfs de traitement qui n’étaient pas jugés candidats à des régimes plus agressifs, comme le FCR, n’a montré aucune amélioration de la survie globale, mais la réponse complète était plus élevée avec la bendamustine qu’avec le chlorambucil (21% contre 10%) et la PFS était plus longue (21 mois contre 9 mois). L’utilisation de la bendamustine n’a pas compromis la qualité de vie.

Alemtuzumab

L’alemtuzumab est un anticorps monoclonal dirigé contre CD52 dont l’utilisation est approuvée dans la LLC à la fois comme agent de première ligne et pour le sauvetage chez les patients réfractaires à la fludarabine. L’alemtuzumab s’est révélé efficace dans le traitement de la LLC avec des mutations p53. Ceci est en contraste avec le rituximab, qui n’est pas efficace dans la LLC porteuse de mutations p53. Bien que très efficace pour éliminer la maladie de la moelle osseuse, l’alemtuzumab n’a montré qu’une activité limitée pour éliminer les lymphadénopathies volumineuses.

L’alemtuzumab semble avoir un rôle dans le traitement de consolidation pour l’élimination de la maladie résiduelle minimale. Dans une étude, 38% des patients traités par consolidation par alemtuzumab après une chimiothérapie d’induction ont eu une rémission de la maladie moléculaire. Il convient de noter que trois patients de cette étude ont développé un lymphome à grandes cellules B positif au virus d’Epstein-Barr ; deux de ces lymphomes se sont résolus spontanément et le troisième a répondu au cidofovir et aux immunoglobulines.

Deux études de phase II ont évalué un traitement agressif par CFAR (FCR et alemtuzumab) pour la LLC à haut risque en première ligne et en traitement de secours. Bien que la PFS médiane ait été de 38 mois et que la survie globale médiane n’ait pas été atteinte dans l’étude de première ligne, le traitement peut être intéressant en tant que régime permettant d’obtenir une réponse complète dans la population de LLC à délétion 17p avant une greffe de cellules souches allogéniques chez des patients sélectionnés présentant un excellent état de performance.

Chez les patients prétraités, lorsqu’il est utilisé comme traitement de secours et comparé au FCR, l’ajout d’alemtuzumab au FCR n’a montré aucune amélioration de la PFS ou de la survie globale. Des infections graves sont apparues chez 74% des patients à un moment donné pendant ou après le traitement. Le groupe d’étude allemand sur la LLC a mis fin prématurément à un essai de phase III impliquant une consolidation par l’alemtuzumab en raison d’infections graves dans le bras alemtuzumab ; toutefois, cela n’a pas été observé dans d’autres études à ce jour.

Une prophylaxie antivirale et des antibiotiques prophylactiques contre Pneumocystis jiroveci sont recommandés pour les patients recevant de l’alemtuzumab pendant et pendant 2 à 4 mois après le traitement, ou jusqu’à ce que leur taux de CD4 dépasse 250 ×109 cellules. L’amplification en chaîne par polymérase (PCR) du cytomégalovirus (CMV) est également recommandée pour surveiller la réactivation du CMV. Si le CMV est détecté, l’alemtuzumab doit être interrompu et un traitement approprié doit être initié jusqu’à ce que le CMV devienne indétectable.

Une revue de la base de données Cochrane de 2012 comprenant cinq essais contrôlés randomisés (845 patients) n’a pas montré d’amélioration de la survie ou de la PFS lorsque l’alemtuzumab était comparé au rituximab (2 essais). La SSP (mais pas la survie globale) a été améliorée lorsque l’alemtuzumab a été comparé au chlorambucil, au prix d’une augmentation des infections à CMV dans le groupe alemtuzumab (1 essai). Dans deux autres essais examinés, l’alemtuzumab était supérieur à l’absence de traitement pour la survie globale dans un essai, mais l’un des deux essais a dû être fermé prématurément en raison d’infections graves dans le groupe alemtuzumab. Nous continuons donc à recommander l’alemtuzumab uniquement pour les patients présentant une mutation p53 (p17) et ceux chez qui un régime à base de fludarabine a échoué, et non comme agent de première ligne en raison de sa toxicité.

Anticorps monoclonaux

Les anticorps monoclonaux suivants sont approuvés pour une utilisation dans la LLC :

• Ofatumab
• Obinutuzumab
Duvelisib

Les autres anticorps monoclonaux en développement qui sont à l’étude dans la LLC comprennent le hLL1, l’epratuzumab et le lumiliximab. Malgré des résultats prometteurs dans un essai de phase I/II, un essai de phase III comparant la FCR avec et sans lumiliximab chez des patients atteints de LLC en rechute a été arrêté prématurément lorsqu’une analyse intermédiaire n’a pas permis de montrer une efficacité suffisante de l’association du lumiliximab avec la FCR.

Ofatumumab

L’ofatumumab (Arzerra), un anticorps monoclonal anti-CD20, a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine en 2010 pour la LLC réfractaire à la fludarabine et à l’alemtuzumab. L’ofatumumab est également approuvé en association avec le chlorambucil pour les patients non traités atteints de LLC chez qui un traitement à base de fludarabine est inapproprié.

L’autorisation a été accordée sur la base des résultats d’une étude multicentrique, randomisée, ouverte, menée auprès de 447 patients qui n’étaient pas éligibles à un traitement à base de fludarabine. La SSP médiane était de 22,4 mois avec le traitement combiné par ofatumumab et chlorambucil contre 13,1 mois avec le chlorambucil en monothérapie (P< 0,001). En janvier 2016, l’indication de l’ofatumumab a été élargie pour inclure un traitement prolongé en monothérapie pour les patients qui sont en réponse complète ou partielle après au moins deux lignes de traitement pour une LLC récurrente ou progressive.

En août 2016, l’indication de l’ofatumumab a encore été élargie pour inclure l’utilisation en association avec la fludarabine et le cyclophosphamide dans la LLC récidivante. L’approbation a été basée sur l’essai international COMPLEMENT 2 (N = 365) chez des patients atteints de LLC en rechute. La SSP avec l’association ofatumumab plus fludarabine et cyclophosphamide (OFC) était de 28,9 mois, contre 18,8 mois avec fludarabine et cyclophosphamide (FC) seuls (P=0,0032). L’ajout de l’ofatumumab a été bien toléré. La survie globale médiane était de 56,4 mois dans le bras OFC contre 45,8 mois dans le bras FC (P=0,1410).

Obinutuzumab

L’obinutuzumab (Gazyva) est un autre anticorps monoclonal cytolytique dirigé contre le CD20. Il a été approuvé par la FDA en 2013 pour la LLC non traitée précédemment en association avec le chlorambucil. L’obinutuzumab est le premier médicament ayant reçu la désignation de thérapie innovante à être approuvé par la FDA. Cette désignation signifie que l’obinutuzumab a le potentiel d’offrir une amélioration substantielle par rapport aux thérapies disponibles pour les patients atteints de maladies graves ou potentiellement mortelles.

L’approbation de l’obinutuzumab reposait sur un essai pivot de phase III mené auprès de 356 patients (âge moyen, 73 ans) atteints de LLC non traitée antérieurement, dans lequel la SSP médiane était significativement meilleure chez les patients ayant reçu l’obinutuzumab en association avec le chlorambucil que chez ceux traités par le chlorambucil seul (23 vs 11,1 mo ; P< 0,0001). Ces résultats ont effectivement mis fin à l’utilisation du chlorambucil en monothérapie.

Duvelisib

Duvelisib (Copiktra) a été approuvé en 2018 pour la LLC ou le lymphome lymphocytaire de petite taille (SLL) récidivant ou réfractaire chez les patients ayant reçu au moins 2 traitements antérieurs. L’approbation était basée en partie sur l’essai clinique de phase III DUO (n=319), dans lequel le duvelisib a réduit le risque de progression de la maladie ou de décès de 48% par rapport à l’ofatumumab, et davantage de patients ont répondu au duvelisib qu’à l’ofatumumab (73,8% contre 45,3% ; P < 0,0001 pour la LLC et le SLL). La SSP médiane était plus longue chez les personnes traitées par duvelisib (13,3 vs 9,9 mois ; p < 0,0001), y compris chez les patients présentant la mutation del(17p) (12,7 vs 9,0 mois ; P = 0,0011). La survie globale (OS) était similaire entre les 2 cohortes de traitement (P = 0,48).

Traitement combiné avec des anticorps monoclonaux

Des essais ont étudié l’association d’anticorps monoclonaux avec des agents chimiothérapeutiques. Le rituximab en monothérapie n’a produit que des réponses partielles de courte durée, mais il a été largement utilisé en association avec des médicaments de chimiothérapie (par exemple, la fludarabine). Les patients atteints de trisomie 12q peuvent exprimer des niveaux plus élevés de CD20, rendant ainsi les cellules tumorales plus vulnérables aux produits biologiques contre le CD20.

Il a été démontré que la fludarabine régulait à la baisse le CD55 et le CD59 ; ce sont des protéines impliquées dans la résistance au complément, et leur perte renforce l’action du rituximab. Lors d’essais cliniques, la fludarabine associée au rituximab a donné lieu à des taux de rémission clinique plus élevés que la fludarabine seule. Une étude prospective à un seul bras portant sur des patients traités initialement par la fludarabine et le rituximab a indiqué que la survie globale médiane était de 85 mois. Après 5 ans, 71% des patients étaient en vie et 27% restaient exempts de maladie.

L’association de la fludarabine et du cyclophosphamide avec le rituximab (FCR) a montré qu’elle produisait de meilleurs taux de réponse clinique que ceux observés avec la fludarabine ou la fludarabine et le cyclophosphamide (FC) dans le cadre d’un traitement de sauvetage pour les patients atteints de LLC précédemment traités. Une étude menée par Robak et al chez 552 patients atteints de LLC précédemment traitée a révélé qu’après un suivi médian de 25 mois, la PFS médiane était de 30,6 mois avec le FCR contre 20,6 mois avec le FC. En outre, les patients recevant la FCR ont démontré une survie sans événement, un taux de réponse, un taux de réponse complète, une durée de réponse et un délai avant un nouveau traitement contre la LLC ou le décès significativement meilleurs.

Une étude menée chez des patients naïfs de traitement atteints de LLC CD20-positive a révélé que 3 ans après la randomisation, la PFS était de 65% avec le FCR contre 45% avec le FC. La survie globale était de 87 % contre 83 %, respectivement. Les neutropénies et les leucocytopénies de grade 3 et 4 étaient plus fréquentes avec la FCR, mais les autres effets secondaires, y compris les infections sévères, n’étaient pas augmentés.

Une étude de phase III chez des patients atteints de LLC précédemment traitée a montré que l’association fludarabine plus alemtuzumab (n=168) entraînait une SSP plus longue que la fludarabine seule (n=167 ; médiane de 23,7 mois contre 16,5 mois, P=0-0003). La survie globale était également supérieure avec l’association. L’association cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab et rituximab (CFAR) est actuellement à l’étude dans le cadre d’essais cliniques.

Toutefois, l’association obinutuzumab/chlorambucil s’est avérée supérieure à l’association rituximab/chlorambucil dans une étude portant sur 781 patients atteints de LLC naïfs de traitement. La SSP médiane était de 27 mois dans le groupe obinutuzumab/chlorambucil, contre 15 mois dans le groupe rituximab/chlorambucil ; le taux de réponse global était de 78 % contre 65 %, respectivement. A la fin du traitement, la maladie résiduelle minimale (MRD) dans la moelle osseuse était de 19,5% chez les patients ayant reçu l’obinutuzumab/chlorambucil, contre 2,6% chez les patients ayant reçu le rituximab/chlorambucil, et la MRD dans le sang était de 37,7% et 3,3%, respectivement.

Ibrutinib

En février 2014, la FDA a approuvé l’ibrutinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), pour la LLC chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur. L’approbation accélérée était basée sur une étude clinique portant sur 48 participants précédemment traités. En moyenne, les participants avaient reçu un diagnostic de LLC 6,7 ans avant l’étude et avaient reçu quatre traitements antérieurs. Tous les participants à l’étude ont reçu 420 mg/jour d’ibrutinib par voie orale jusqu’à ce que la toxicité soit inacceptable ou que la maladie progresse. Le taux de réponse global était de près de 58 %. Au moment de l’étude, la durée de la réponse variait de 5,6 à 24,2 mois. Une amélioration de la survie ou des symptômes liés à la maladie n’a pas été établie.

En 2014, la FDA a approuvé une indication élargie de l’ibrutinib pour le traitement des patients atteints de LLC avec une délétion du chromosome 17, qui est associée à une faible réponse aux traitements standard. L’approbation de l’indication élargie était basée sur une analyse d’un sous-groupe de 127 patients atteints de LLC avec une délétion 17p de l’étude RESONATE, dans laquelle les patients traités par ibrutinib ont connu une réduction de 75 % du risque de progression de la maladie ou de décès.

En 2016, la FDA a encore élargi l’indication de l’ibrutinib pour inclure les patients naïfs de traitement. L’approbation a été fondée sur l’étude RESONATE-2 (n=269) qui a comparé l’ibrutinib au chlorambucil chez des patients atteints de LLC naïfs de traitement et âgés de 65 ans ou plus. Au cours d’un suivi médian de 18,4 mois, la SSP était significativement plus longue avec l’ibrutinib qu’avec le chlorambucil (médiane, non atteinte vs 18,9 mo), avec un risque de progression ou de décès inférieur de 84 % avec l’ibrutinib qu’avec le chlorambucil (P< 0,001). L’ibrutinib a significativement prolongé la survie globale (estimée à 98% vs 85%) avec un risque relatif de décès qui était 84% plus faible dans le groupe ibrutinib que dans le groupe chlorambucil (P=0,001).

Cependant, l’hypertension s’avère être un événement indésirable extrêmement fréquent chez les patients sous ibrutinib. Dans une étude portant sur 562 patients consécutifs traités par ibrutinib pour des tumeurs malignes à cellules B, Dickerson et al ont constaté qu’une nouvelle hypertension est apparue chez 71,6 % des patients, et que l’hypertension existante s’est aggravée chez 6,7 % des patients supplémentaires sur une période médiane de 30 mois Parmi les nouveaux cas d’hypertension, 17,7 % étaient de haut grade (pression artérielle > 160/100 mmHg). L’hypertension nouvelle ou aggravée était associée à un risque accru d’événements cardiovasculaires indésirables majeurs (hazard ratio 2,17). Salem et al ont rapporté que des événements cardiaques graves et parfois mortels peuvent survenir chez les patients prenant de l’ibrutinib.

La résistance à l’ibrutinib est très inhabituelle. Cependant, lorsqu’elle se produit, elle est fréquemment due à des mutations de BTK au niveau du site de liaison de l’ibrutinib qui interfèrent avec la liaison de l’ibrutinib, ou à des mutations de gain de fonction dans PLGC2 qui entraînent l’activation de la voie sans interaction avec BTK. Dans certains cas, ces deux mutations se produisent ensemble. Certaines études initiales ont également suggéré que le traitement par inhibiteur de BTK peut entraîner une sélection et une expansion clonale.

Acalabrutinib

En 2019, la FDA a approuvé l’acalbrutinib, un inhibiteur de BTK, pour le traitement des adultes atteints de LLC, ainsi que pour la SLL. L’approbation a été fondée sur deux essais contrôlés randomisés menés chez des patients atteints de LLC : ELEVATE-TN et ASCEND. Dans l’étude ELEVATE-TN, qui a inclus 535 patients atteints de LLC non traitée auparavant, la SSP était significativement plus longue avec l’acalabrutinib en monothérapie ou en association avec l’obinutuzumab, par rapport à l’obinutuzumab plus chlorambucil. Dans l’étude ASCEND, qui comprenait 310 patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire après au moins un traitement systémique antérieur, la PFS était significativement plus longue avec l’acalabrutinib qu’avec l’idelalisib ou la bendamustine plus un produit à base de rituximab.

Idelalisib

En 2014, la FDA a approuvé l’inhibiteur de kinase oral idelalisib pour le traitement de la LLC récidivante, du lymphome non hodgkinien à cellules B folliculaires récidivant et de la SLL récidivante. Le médicament a été approuvé pour l’indication de la LLC récidivante en association avec le rituximab. L’approbation était basée sur une étude contrôlée par placebo menée auprès de 220 patients, dans laquelle les patients traités par idelalisib plus rituximab ont montré une SSP significativement plus longue (10,7 mois) que ceux qui ont reçu le placebo plus rituximab (5,5 mois).

Vénétoclax

Le vénétoclax (Venclexta) a été approuvé par la FDA en 2016 pour les patients atteints de LLC avec délétion 17p, détectée par un test approuvé par la FDA, qui ont reçu au moins un traitement antérieur. Il s’agit d’un inhibiteur sélectif de la protéine régulatrice du lymphome à cellules B 2 (Bcl-2), une protéine antiapoptotique.

L’approbation a été basée sur un essai clinique multicentrique ouvert portant sur 106 patients atteints de LLC et présentant une délétion 17p, précédemment traités, dans lequel le venetoclax a été initié avec un schéma de montée en puissance hebdomadaire commençant à 20 mg et augmentant jusqu’à 50 mg, 100 mg, 200 mg et enfin 400 mg une fois par jour. Le traitement a été poursuivi à raison de 400 mg/jour jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

La durée médiane du traitement au moment de l’évaluation était de 12,1 mois (intervalle : 0 à 21,5 mois). Le critère d’efficacité primaire, le taux de réponse global (ORR), était de 80 %. Le délai médian avant la première réponse était de 0,8 mois (intervalle : 0,1 à 8,1 mois). La durée médiane de la réponse (DOR) n’a pas été atteinte avec un suivi médian d’environ 12 mois. La DOR variait de 2,9 à plus de 19 mois.

La résistance au venetoclax peut se produire par transformation de Richter en lymphome diffus à grandes cellules B ou par récidive de la LLC. La transformation de Richter a été associée à des mutations de BCL2 qui empêchent la liaison du venetoclax aux domaines de BCL2 ; à des mutations de BTG1 ; à une régulation ascendante des clones qui expriment un kayotype convoluté ; à des mutations des gènes de la kinase cycline-dépendante ; et à l’expression accrue de BCL-XL et MCL1, qui sont anti-apoptotiques.

Lénalidomide

Le lénalidomide est un médicament immunomodulateur actuellement autorisé dans le myélome multiple et le syndrome myélodysplasique avec délétion du chromosome 5q. Dans les essais de phase II, le lénalidomide a démontré son efficacité dans la LLC en rechute ou réfractaire aux traitements précédents qui incluaient la fludarabine ; cependant, de meilleurs résultats ont été rapportés avec l’utilisation en première ligne du lénalidomide. Une thérapie combinée avec le lénalidomide plus le rituximab ou d’autres agents a également été étudiée.

Associations de thérapies ciblées

En 2019, la FDA a approuvé l’association de venetoclax et d’obinutuzumab pour une utilisation chez les patients atteints de LLC précédemment non traitée. Cette association ne doit être prise que pendant un an ; en revanche, les régimes standard doivent être poursuivis plus longtemps, voire indéfiniment.

Une étude de phase II portant sur l’association d’ibrutinib et de vénétoclax chez 80 patients à haut risque et plus âgés atteints de LLC et n’ayant jamais été traités auparavant a rapporté qu’après 12 cycles, 88 % des patients étaient en rémission complète ou en rémission complète avec récupération incomplète de la numération, et 61 % des patients étaient en rémission avec une MRD indétectable. Cependant, cette combinaison n’est pas encore approuvée pour une utilisation clinique, et doit être limitée aux essais cliniques.

Dans un essai de phase III randomisé, ouvert, mené chez 389 patients atteints de LLC récidivante ou réfractaire, le traitement par venetoclax plus rituximab a entraîné un taux de survie sans progression à 2 ans de 84.9%, contre 36,3% chez les patients traités par bendamustine plus rituximab (hazard ratio pour la progression ou le décès, 0,17 ; intervalle de confiance à 95% , 0,11 à 0,25 ; P< 0,001). Le bénéfice du venetoclax-rituximab a été maintenu dans tous les sous-groupes cliniques et biologiques, y compris chez les patients avec et sans délétion du chromosome 17p. Dans une étude post-traitement, sur un suivi médian de 36 mois, la PFS et la survie globale sont restées supérieures avec le venetoclax-rituximab, démontrant la faisabilité de ce régime à durée fixe.

Thérapie par cellules T à récepteurs d’antigènes chimériques (CAR)

La thérapie par cellules T CAR est un nouveau traitement dans lequel les cellules T du patient sont collectées via un échantillon de sang et transformées en laboratoire afin qu’elles reconnaissent un antigène spécifique (par exemple, CD19) à la surface des cellules cancéreuses, attaquent les cellules cancéreuses et prolifèrent in vivo. Les cellules T CAR sont ensuite cultivées en grande quantité et perfusées au patient.

En raison de la faiblesse des niveaux de réponse et de la brièveté des périodes de rémission, les développements cliniques axés sur la monothérapie individuelle par cellules T CAR ont ralenti. Cependant, Gauthier et al ont rapporté des succès encourageants avec la thérapie par cellules CAR T associée à l’ibrutinib chez 19 patients atteints de LLC réfractaire à l’ibrutinib. Dans cet essai, 61 % des patients ont obtenu une rémission médullaire, avec une MRD indétectable ; dans ce sous-ensemble, la probabilité de survie globale à un an était de 86 %, et la probabilité de survie sans progression était de 59 %. Le traitement a été bien toléré, avec une faible sévérité du syndrome de libération de cytokines.

Traitement chez les patients âgés

Bien que la LLC soit fréquente chez les personnes âgées, peu d’études ont inclus des patients âgés, qui ne peuvent généralement pas tolérer des régimes de chimiothérapie agressifs.

Alors que le chlorambucil est un médicament oublié aux États-Unis, probablement principalement en raison de son faible coût, il est encore utilisé en première intention dans les populations âgées et fragiles en Europe, qui constituent l’essentiel des vrais cas de LLC. Dans l’étude CLL5 comparant la fludarabine au chlorambucil (âge médian 70 ans), si le taux de réponse était significativement plus élevé avec la fludarabine, la PFS était similaire (19 vs 18 mo). La survie globale n’a pas non plus été significativement affectée, bien qu’elle ait été de 46 mois avec la fludarabine contre 64 mois pour le chlorambucil.

Des études prospectives et rétrospectives ont montré que le chlorambucil associé au rituximab est sûr et efficace chez les patients âgés atteints de LLC. Par exemple, dans l’étude rétrospective GIMEMA, qui a utilisé cette association comme traitement de première ligne chez 102 patients âgés (≥65 ans) et/ou inaptes atteints de LLC, les taux de survie estimés étaient de 86,1 % (IC 95 % : 79,4-93,5) après 48 mois et de 81,2 % (IC 95 % : 72,4-91,2) après 60 mois.

L’ibrutinib est approuvé pour le traitement de première ligne chez les patients âgés. L’approbation a été basée sur l’étude RESONATE-2 (n=269), qui a comparé l’ibrutinib au chlorambucil chez des patients atteints de LLC naïfs de traitement et âgés de 65 ans ou plus. Une amélioration statistiquement significative de la SSP et du taux de réponse objective a été observée avec l’ibrutinib par rapport au chlorambucil.