Traitement antiplaquettaire
Il n’a pas été prouvé que le traitement antiplaquettaire prévient l’ischémie cérébrovasculaire chez les patients présentant une maladie asymptomatique de l’artère carotide. Néanmoins, les patients asymptomatiques doivent être traités à l’aspirine (81 à 325 mg par jour) pour réduire les événements ischémiques dans les autres lits artériels. L’étude Asymptomatic Cervical Bruit (ACB) a été conçue pour étudier l’effet de l’aspirine sur le taux d’accidents vasculaires cérébraux chez les patients asymptomatiques présentant une sténose de l’artère carotide de 50 % ou plus. Cette petite étude était nettement insuffisamment puissante (372 patients ont été recrutés), et les taux d’événements après près de 2 ans de suivi étaient similaires : 12,3 % dans le groupe placebo et 11 % dans le groupe aspirine (P = 0,61).57
Aucun autre essai randomisé n’a examiné le rôle du traitement antiplaquettaire chez les patients asymptomatiques présentant une maladie de l’artère carotide cervicale. Les lignes directrices de l’ACC/AHA/ASA donnent une recommandation de classe I (niveau de preuve A) pour un traitement à l’aspirine chez les patients asymptomatiques atteints d’une maladie de l’artère carotide pour prévenir l’IM et d’autres événements cardiovasculaires ischémiques.20
En revanche, le rôle du traitement antiplaquettaire a été bien étudié et établi chez les patients atteints d’une maladie cérébrovasculaire symptomatique58. Chez les patients atteints d’une maladie symptomatique de l’artère carotide, le traitement à l’aspirine a permis d’obtenir une réduction modeste du risque relatif d’AVC récurrent de 13 %.59 Le traitement au clopidogrel a été évalué dans le cadre de l’essai CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) pour réduire le risque relatif de l’issue composite d’IM, d’AVC ou de décès d’origine vasculaire chez les patients ayant déjà subi un événement ischémique cérébral. Dans un sous-groupe de patients recrutés après avoir subi un accident vasculaire cérébral, le clopidogrel a permis d’obtenir une réduction non significative du risque de 7,3 % (IC à 95 %, -5,7 à 18,7) par rapport au traitement à l’aspirine.60
Les données de petites études suggèrent que la bithérapie antiplaquettaire peut être particulièrement bénéfique chez les patients présentant une sténose de l’artère carotide récemment symptomatique de 50 % ou plus, mais les données des essais de plus grande envergure sont moins convaincantes. Les signaux microméboliques (SEM) détectés lors d’un enregistrement Doppler transcrânien d’une heure sont des marqueurs d’un futur AVC ou AIT. L’étude CARESS (Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis) a recruté des patients récemment symptomatiques présentant une sténose de l’artère carotide de 50 % ou plus et a examiné l’effet du traitement à l’aspirine et au clopidogrel sur la fréquence des SEM. La proportion de patients chez qui des microemboles ont été détectés après 7 jours de traitement par l’aspirine et le clopidogrel a été réduite de 44 % (IC à 95 %, 13,8 à 58,0 ; P = 0,0046) par rapport aux patients traités par l’aspirine seule61. L’étude CLAIR (Clopidogrel Plus Aspirin Versus Aspirin Alone for Reducing Embolization in Patients with Acute Symptomatic Cerebral or Carotid Artery Stenosis) a examiné une population de patients similaire et a montré que le traitement par aspirine et clopidogrel permettait d’obtenir une réduction du risque relatif de 42,4 % (IC à 95 %, 4,6 à 65,2 ; P = 0,025) en présence d’EEM par rapport à l’aspirine en monothérapie62.
Les données issues d’essais cliniques randomisés de plus grande envergure sur la bithérapie antiplaquettaire sont moins convaincantes (tableau 36-1). Le traitement combiné par aspirine et clopidogrel a été examiné dans l’essai MATCH (Aspirin and Clopidogrel Compared with Clopidogrel Alone After Recent Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack in High-Risk Patients) sur la prévention secondaire de l’AVC et n’a pas montré de bénéfice global par rapport à la monothérapie par clopidogrel, bien que dans un sous-groupe de patients traités dans la semaine suivant l’événement index, on ait observé une tendance à la réduction de l’AVC qui favorisait la bithérapie antiplaquettaire63. L’étude FASTER (Fast Assessment of Stroke and Transient Ischemic Attack to Prevent Early Recurrence) a abouti à des conclusions similaires ; chez les patients ayant subi un événement cérébrovasculaire récent, le traitement par clopidogrel et aspirine a été associé à un taux d’événements récurrents à 90 jours de 7,1 %, contre 10,8 % chez les patients traités par aspirine seule (IC à 95 %, 0.3 à 1,2).64 Une analyse secondaire des patients ayant subi un AVC ou un AIT dans les 30 jours suivant l’inscription à l’essai CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance), qui comparait la bithérapie antiplaquettaire à l’aspirine, n’a montré qu’une tendance à la baisse des taux d’événements cérébrovasculaires récurrents (4,9 % contre 6,1 % ; IC à 95 %, 0,62 %).1 % ; IC à 95 %, 0,62 à 1,03).65 Le bénéfice non concluant et le risque plus élevé de saignement associé au traitement par le clopidogrel et l’aspirine, en particulier chez les personnes âgées, ont tempéré l’enthousiasme initialement associé à cette thérapie.
L’efficacité de l’association de l’aspirine et du dipyridamole pour prévenir les accidents vasculaires cérébraux récurrents a été étudiée dans le cadre de l’European Stroke Prevention Study (ESPS)-2 et de l’European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (ESPRIT).66,67 L’ESPS-2 a randomisé 6602 patients ayant subi un AIT ou un AVC dans les 90 jours précédant l’inscription dans un plan factoriel 2 × 2 pour un traitement par placebo, aspirine seule (50 mg par jour), dipyridamole seul ou une combinaison d’aspirine et de dipyridamole. Au cours d’un suivi de 2 ans, le taux d’AVC récurrent était de 15,8 % dans le groupe placebo, de 12,9 % dans le groupe aspirine seule, de 13,2 % dans le groupe dipyridamole seul et de 9,9 % dans le groupe recevant le traitement combiné ; la différence entre les quatre groupes a atteint une signification statistique (P < .001). Le risque d’accident vasculaire cérébral récurrent a été réduit de 18 % avec le traitement par aspirine par rapport au placebo (P = 0,013), de 16,3 % avec le dipyridamole (P = 0,039) et de 37 % avec le traitement combiné (P < 0,001). La thérapie combinée a réduit le risque relatif d’AVC de 23,1 % par rapport à l’aspirine seule (P = 0,006) et de 24,7 % par rapport au dipyridamole seul (P = 0,002). La bithérapie a été associée à des taux plus élevés de saignements et de maux de tête liés au dipyridamole. Ce dernier effet secondaire a toujours limité l’utilisation du dipyridamole en médecine générale. Les patients inscrits dans les bras dipyridamole étaient beaucoup plus susceptibles d’arrêter leur traitement par rapport à ceux des bras aspirine ou placebo, et 8 % des patients traités par dipyridamole ont arrêté leur traitement en raison de maux de tête.
ESPRIT a inscrit des patients qui avaient un événement vasculaire cérébral d’origine artérielle présumée, bien que seulement 10 % d’entre eux présentaient une sténose supérieure à 50 % dans une ou les deux artères carotides. Alors que le traitement combiné était efficace pour réduire le critère d’évaluation combiné des événements vasculaires, les taux d’AVC récurrents n’étaient pas statistiquement différents (7 % contre 8,4 % ; IC à 95 %, 0,64 à 1,1). Un pourcentage élevé de patients sous traitement combiné n’a pas pu poursuivre son traitement en raison des maux de tête induits par le dipyridamole : après 5 ans de suivi, seuls 66 % des patients du groupe sous traitement combiné ont pu poursuivre leur traitement, contre 84 % dans le groupe sous aspirine seule. Les résultats décevants du traitement combiné par dipyridamole et aspirine dans la prévention secondaire ont été renforcés par l’étude PRoFESS. Cet essai a recruté 20 332 patients ayant déjà subi un accident vasculaire cérébral et les a randomisés entre le dipyridamole à libération prolongée (200 mg) et l’aspirine (25 mg) ou le clopidogrel en monothérapie68. Après 2,5 ans de suivi, 9 % des patients recevant le traitement combiné ont subi un autre AVC, un événement qui s’est produit chez 8,8 % des patients traités par le clopidogrel (HR, 1,01 ; IC 95 %, 0,92 à 1,11) ; le traitement combiné était également plus susceptible de provoquer des saignements majeurs (4.1 % contre 3,6 % ; HR 1,16 ; IC à 95 %, 1,00 à 1,32).
Par rapport à la monothérapie, l’expérience cumulée de la bithérapie antiplaquettaire – aspirine et clopidogrel ou aspirine et dipyridamole – pointe vers une réduction significative des AVC récurrents, de 5.0 % à 3,3 % (RR, 0,67 ; IC à 95 %, 0,49 à 0,93).69 Ce bénéfice s’est toutefois fait au prix d’une tendance à l’augmentation des taux d’hémorragie majeure, qui est survenue chez 0,9 % des patients recevant une bithérapie contre 0,4 % chez ceux traités par monothérapie (RR, 2,09 ; IC à 95 %, 0,86 à 5,06).
Les données sur les autres agents antiplaquettaires sont moins robustes. Dans l’essai Cilostazol for Prevention of Secondary Stroke (CSPS)-2, le cilostazol a réduit le risque d’AVC récurrent (HR, 0,74 ; IC à 95%, 0,56 à 0,98) et a provoqué moins de saignements que l’aspirine. Le terutroban, un antagoniste des récepteurs A2 de la thromboxane, n’a pas démontré sa supériorité par rapport à l’aspirine dans la prévention des événements ischémiques cérébraux récurrents.70 D’autres agents antiplaquettaires, tels que le prasugrel et le ticagrelor, ont été notés comme présentant des risques plus élevés de saignement, et leur rôle dans la gestion de la maladie de l’artère carotide n’a pas été défini. Néanmoins, la question de la résistance au clopidogrel chez les patients présentant une inhibition pharmacologique du cytochrome P450 ou de ses polymorphismes génétiques ouvre la porte à d’autres agents antiplaquettaires plus puissants et présentant des profils de sécurité plus favorables.
Le rôle des antagonistes de la vitamine K dans la prévention secondaire de l’accident vasculaire cérébral d’origine artérielle a été examiné dans le cadre des études Stroke Prevention in the Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) et ESPRIT71,72. Ces études ont établi de manière convaincante que le traitement par warfarine n’apportait aucun bénéfice, quelle que soit l’intensité de l’anticoagulation, et qu’il augmentait le risque d’hémorragie intracrânienne. L’étude Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study (WARSS) visant à comparer le traitement par warfarine et l’aspirine chez les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral récent incluait un sous-groupe de patients présentant une maladie de l’artère carotide. Bien que cet essai ait exclu les patients admissibles à une revascularisation, la warfarine ne s’est pas avérée supérieure à l’aspirine pendant un traitement de deux ans.73 Les lignes directrices sociétales actuelles recommandent une monothérapie à l’aspirine (75 à 325 mg), une monothérapie au clopidogrel ou un traitement à l’aspirine et au dipyridamole pour les patients symptomatiques atteints d’une maladie de l’artère carotide (classe I, niveau de preuve B).20
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