PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
Le pramipexole est un agoniste dopaminergique non ergoté présentant une spécificité relative élevée in vitro et une activité intrinsèque complète au niveau de la sous-famille D2 des récepteurs de la dopamine, se liant avec une affinité plus élevée aux sous-types de récepteurs D3 que D2 ou D4.
Maladie de Parkinson
Le mécanisme d’action précis du pramipexole en tant que traitement de la maladie de Parkinson est inconnu, bien que l’on pense qu’il soit lié à sa capacité à stimuler les récepteurs de la dopamine dans le striatum. Cette conclusion est appuyée par des études électrophysiologiques chez l’animal qui ont démontré que le pramipexole influe sur le taux d’excitation des neurones du striatum par l’activation des récepteurs de la dopamine dans le striatum et la substantia nigra, le site des neurones qui envoient des projections vers le striatum. La pertinence de la liaison des récepteurs D3 dans la maladie de Parkinson est inconnue.
Syndrome des jambes sans repos (SJSR)
Le mécanisme d’action précis des comprimés MIRAPEX comme traitement du SJSR est inconnu. Bien que la physiopathologie du SJSR soit largement inconnue, les données neuropharmacologiques suggèrent une implication primaire du système dopaminergique. Des études de tomographie par émission de positons (TEP) suggèrent qu’un léger dysfonctionnement dopaminergique présynaptique striatal pourrait être impliqué dans la pathogenèse du SJSR.
Pharmacodynamique
L’effet du pramipexole sur l’intervalle QT de l’ECG a été étudié dans une étude clinique chez 60 volontaires sains, hommes et femmes. Tous les sujets ont commencé le traitement avec des comprimés de pramipexole à libération prolongée de 0,375 mg administrés une fois par jour, et ont été augmentés tous les 3 jours à 2,25 mg et 4,5 mg par jour, un taux d’augmentation plus rapide que celui recommandé dans l’étiquette. Aucun effet lié à la dose ou à l’exposition sur les intervalles QT moyens n’a été observé ; cependant, l’étude ne comportait pas d’évaluation valide de la sensibilité du dosage. L’effet du pramipexole sur les intervalles QTc à des expositions plus élevées a été obtenu soit en raison d’interactions médicamenteuses (par ex, avec la cimétidine), d’une insuffisance rénale ou à des doses plus élevées n’a pas été systématiquement évalué.
Bien que les valeurs moyennes soient restées dans les plages de référence normales tout au long de l’étude, la pression artérielle systolique (PAS), la pression artérielle diastolique (PAD) et la fréquence du pouls en décubitus dorsal des sujets traités par le pramipexole ont généralement augmenté pendant la phase de montée en puissance rapide, de 10 mmHg, 7 mmHg et 10 bpm de plus que le placebo, respectivement. L’augmentation de la PAS, de la PAD et du pouls par rapport au placebo s’est maintenue jusqu’à la diminution progressive des doses de pramipexole ; les valeurs du dernier jour de la diminution progressive étaient généralement similaires aux valeurs de base. De tels effets n’ont pas été observés dans les études cliniques avec des patients atteints de la maladie de Parkinson, qui ont été titrés selon les recommandations de l’étiquetage.
Pharmacocinétique
Le pramipexole présente une pharmacocinétique linéaire sur la gamme de dosage clinique. Sa demi-vie terminale est d’environ 8 heures chez les jeunes volontaires sains et d’environ 12 heures chez les volontaires âgés. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes dans les 2 jours suivant l’administration du médicament.
Absorption
Le pramipexole est rapidement absorbé, atteignant des concentrations maximales en 2 heures environ. La biodisponibilité absolue du pramipexole est supérieure à 90%, ce qui indique qu’il est bien absorbé et subit peu de métabolisme présystémique. La nourriture n’affecte pas l’étendue de l’absorption du pramipexole, bien que le temps de concentration plasmatique maximale (Tmax) soit augmenté d’environ 1 heure lorsque le médicament est pris au cours d’un repas.
Distribution
Le pramipexole est largement distribué, ayant un volume de distribution d’environ 500 L (coefficient de variation =20%). Il est lié à environ 15% aux protéines plasmatiques. Le pramipexole se distribue dans les globules rouges comme l’indique un rapport érythrocytes/plasma d’environ 2.
Métabolisme
Le pramipexole n’est métabolisé que dans une mesure négligeable (<10%). Aucun métabolite actif spécifique n’a été identifié dans le plasma ou l’urine humaine.
Elimination
L’excrétion urinaire est la principale voie d’élimination du pramipexole, avec 90% d’une dose de pramipexole retrouvée dans les urines, presque entièrement sous forme de médicament inchangé. La clairance rénale du pramipexole est d’environ 400 ml/min (CV=25%), soit environ trois fois plus que le taux de filtration glomérulaire. Ainsi, le pramipexole est sécrété par les tubules rénaux, probablement par le système de transport des cations organiques.
Pharmacocinétique dans des populations spécifiques
Parce que le traitement par MIRAPEX comprimés est initié à une faible dose et progressivement augmenté en fonction de la tolérance clinique pour obtenir l’effet thérapeutique optimal, l’ajustement de la dose initiale en fonction du sexe, du poids, de la race ou de l’âge n’est pas nécessaire. Cependant, l’insuffisance rénale, qui peut entraîner une forte diminution de la capacité à éliminer le pramipexole, peut nécessiter une adaptation de la posologie .
Le sexe
La clairance du pramipexole est environ 30 % plus faible chez les femmes que chez les hommes, mais cette différence peut être expliquée par les différences de poids corporel. Il n’y a pas de différence de demi-vie entre les hommes et les femmes.
Age
La clairance du trampipexole diminue avec l’âge puisque la demi-vie et la clairance sont environ 40 % plus longues et 30 % plus faibles, respectivement, chez les personnes âgées (65 ans ou plus) par rapport aux jeunes volontaires sains (âgés de moins de 40 ans). Cette différence est très probablement due à la réduction de la fonction rénale avec l’âge, puisque la clairance du pramipexole est corrélée à la fonction rénale, mesurée par la clairance de la créatinine.
Race
Aucune différence raciale dans le métabolisme et l’élimination n’a été identifiée.
Patients atteints de la maladie de Parkinson
Une comparaison croisée des données suggère que la clairance du pramipexole pourrait être réduite d’environ 30% chez les patients atteints de la maladie de Parkinson par rapport aux volontaires âgés sains. La raison de cette différence semble être une fonction rénale réduite chez les patients atteints de la maladie de Parkinson, qui peut être liée à leur moins bon état de santé général. La pharmacocinétique du pramipexole était comparable entre les patients atteints de la maladie de Parkinson au stade précoce et au stade avancé.
Syndrome des jambes sans repos
Une comparaison croisée des données suggère que le profil pharmacocinétique du pramipexole administré une fois par jour chez les patients atteints du SJSR est similaire au profil pharmacocinétique du pramipexole chez les volontaires sains.
Insuffisance hépatique
L’influence de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du pramipexole n’a pas été évaluée. Comme environ 90 % de la dose récupérée est excrétée dans l’urine sous forme de médicament inchangé, on ne s’attend pas à ce que l’insuffisance hépatique ait un effet significatif sur l’élimination du pramipexole.
Insuffisance rénale
La clairance du pramipexole était environ 75 % plus faible chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine d’environ 20 ml/min) et environ 60 % plus faible chez les patients présentant une insuffisance modérée (clairance de la créatinine d’environ 40 ml/min) par rapport aux volontaires sains . Chez les patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale, la clairance du pramipexole est en bonne corrélation avec la clairance de la créatinine. Par conséquent, la clairance de la créatinine peut être utilisée comme prédicteur de l’étendue de la diminution de la clairance du pramipexole.
Interactions médicamenteuses
Carbidopa/Levodopa
La carbidopa/levodopa n’a pas influencé la pharmacocinétique du pramipexole chez les volontaires sains (N=10). Le pramipexole n’a pas modifié l’étendue de l’absorption (AUC) ou l’élimination de la carbidopa/lévodopa, bien qu’il ait provoqué une augmentation de la Cmax de la lévodopa d’environ 40% et une diminution du Tmax de 2,5 à 0,5 heures.
Sélégiline
Chez des volontaires sains (N=11), la sélégiline n’a pas influencé la pharmacocinétique du pramipexole.
Amantadine
Les analyses pharmacocinétiques de population suggèrent que l’amantadine peut légèrement diminuer la clairance orale du pramipexole.
Cimétidine
La cimétidine, un inhibiteur connu de la sécrétion tubulaire rénale des bases organiques via le système de transport cationique, a provoqué une augmentation de 50% de l’ASC du pramipexole et une augmentation de 40% de la demi-vie (N=12).
Probénécide
Le probénécide, un inhibiteur connu de la sécrétion tubulaire rénale des acides organiques via le transporteur anionique, n’a pas influencé de façon notable la pharmacocinétique du pramipexole (N=12).
Autres médicaments éliminés par sécrétion rénale
L’analyse pharmacocinétique de la population suggère que la coadministration de médicaments qui sont sécrétés par le système de transport cationique (par ex, cimétidine, ranitidine, diltiazem, triamtérène, vérapamil, quinidine et quinine) diminue la clairance orale du pramipexole d’environ 20 %, tandis que ceux sécrétés par le système de transport anionique (par exemple, céphalosporines, pénicillines, indométhacine, hydrochlorothiazide et chlorpropamide) sont susceptibles d’avoir peu d’effet sur la clairance orale du pramipexole. D’autres substrats et/ou inhibiteurs connus du transport des cations organiques (par exemple, le cisplatine et la procaïnamide) peuvent également diminuer la clairance du pramipexole.
Interactions avec le cytochrome P450
Les inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450 ne devraient pas affecter l’élimination du pramipexole car le pramipexole n’est pas sensiblement métabolisé par ces enzymes in vivo ou in vitro. Le pramipexole n’inhibe pas les enzymes CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 et CYP3A4. Une inhibition du CYP2D6 a été observée avec un Ki apparent de 30 μM, indiquant que le pramipexole n’inhibera pas les enzymes CYP aux concentrations plasmatiques observées après la dose clinique de 4,5 mg/jour (1,5 mg TID).
Toxicologie animale et/ou pharmacologie
Pathologie rétinienne chez le rat
Des modifications pathologiques (dégénérescence et perte de cellules photoréceptrices) ont été observées dans la rétine de rats albinos lors de l’étude de cancérogénicité de 2 ans avec le pramipexole. Ces résultats ont été observés pour la première fois au cours de la semaine 76 et étaient dose-dépendants chez les animaux recevant 2 ou 8 mg/kg/jour (ASC plasmatique égale à 2,5 et 12,5 fois celle de l’homme au MRHD). Dans une étude similaire menée chez des rats pigmentés exposés pendant 2 ans au pramipexole à raison de 2 ou 8 mg/kg/jour, on n’a pas observé de dégénérescence rétinienne. Les animaux ayant reçu le médicament présentaient un amincissement de la couche nucléaire externe de la rétine qui n’était que légèrement supérieur (par analyse morphométrique) à celui observé chez les rats témoins.
Des études investigatrices ont démontré que le pramipexole réduisait le taux de chute des disques des cellules photoréceptrices en bâtonnet de la rétine chez les rats albinos, ce qui était associé à une sensibilité accrue aux effets dommageables de la lumière. Dans une étude comparative, une dégénérescence et une perte de cellules photoréceptrices sont survenues chez des rats albinos après 13 semaines de traitement avec 25 mg/kg/jour de pramipexole (54 fois la MRHD sur une base de mg/m2) et une lumière constante (100 lux), mais pas chez les rats pigmentés exposés à la même dose et à des intensités lumineuses plus élevées (500 lux). Ainsi, la rétine des rats albinos est considérée comme étant uniquement sensible aux effets nuisibles du pramipexole et de la lumière. Des modifications similaires de la rétine n’ont pas été observées lors d’une étude de cancérogénicité de 2 ans chez des souris albinos traitées avec 0,3, 2 ou 10 mg/kg/jour (0,3, 2,2 et 11 fois la MRHD en mg/m2). L’évaluation des rétines de singes ayant reçu 0,1, 0,5 ou 2,0 mg/kg/jour de pramipexole (0,4, 2,2 et 8,6 fois la MRHD sur une base de mg/m2) pendant 12 mois et de miniporcs ayant reçu 0,3, 1 ou 5 mg/kg/jour de pramipexole pendant 13 semaines n’a également détecté aucune modification.
La signification potentielle de cet effet chez l’homme n’a pas été établie, mais ne peut être négligée car la perturbation d’un mécanisme universellement présent chez les vertébrés (c’est-à-dire, la chute du disque) pourrait être impliqué.
Lesions prolifératives fibro-osseuses chez la souris
Une incidence accrue de lésions prolifératives fibro-osseuses est apparue dans les fémurs de souris femelles traitées pendant 2 ans avec 0,3, 2,0 ou 10 mg/kg/jour (0,3, 2,2 et 11 fois la MRHD sur une base mg/m2). Des lésions similaires n’ont pas été observées chez les souris ou les rats mâles et les singes des deux sexes qui ont été traités de façon chronique avec le pramipexole. La signification de cette lésion pour l’homme n’est pas connue.
Etudes cliniques
Maladie de Parkinson
L’efficacité des comprimés MIRAPEX dans le traitement de la maladie de Parkinson a été évaluée dans le cadre d’un programme multinational de développement de médicaments consistant en sept essais randomisés et contrôlés. Trois ont été menées chez des patients atteints de la maladie de Parkinson au stade précoce qui ne recevaient pas de lévodopa en concomitance, et quatre ont été menées chez des patients atteints de la maladie de Parkinson au stade avancé qui recevaient de la lévodopa en concomitance. Parmi ces sept études, trois études fournissent les preuves les plus convaincantes de l’efficacité du pramipexole dans la prise en charge des patients atteints de la maladie de Parkinson qui recevaient ou non de la lévodopa en concomitance. Deux de ces trois essais ont recruté des patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade précoce (ne recevant pas de lévodopa), et un a recruté des patients atteints de la maladie de Parkinson à un stade avancé qui recevaient des doses de lévodopa maximales tolérées.
Dans toutes les études, l’échelle d’évaluation unifiée de la maladie de Parkinson (UPDRS), ou une ou plusieurs de ses sous-parties, a servi de mesure d’évaluation primaire des résultats. L’UPDRS est une échelle d’évaluation multi-items en quatre parties destinée à évaluer la mentation (partie I), les activités de la vie quotidienne (AVQ) (partie II), la performance motrice (partie III) et les complications du traitement (partie IV).
La partie II de l’UPDRS contient 13 questions relatives aux AVQ, qui sont notées de 0 (normal) à 4 (gravité maximale) pour un score maximal (le pire) de 52. La partie III de l’UPDRS contient 27 questions (pour 14 items) et est notée comme décrit pour la partie II. Elle est conçue pour évaluer la sévérité des signes moteurs cardinaux chez les patients atteints de la maladie de Parkinson (par ex, tremblement, rigidité, bradykinésie, instabilité posturale, etc.), notée pour différentes régions du corps, et a un score maximal (le pire) de 108.
Etudes chez les patients atteints de la maladie de Parkinson précoce
Les patients (N=599) des deux études sur la maladie de Parkinson précoce avaient une durée moyenne de la maladie de 2 ans, une exposition antérieure limitée ou nulle à la lévodopa (généralement aucune au cours des 6 mois précédents), et ne présentaient pas le phénomène » on-off » et la dyskinésie caractéristiques des stades ultérieurs de la maladie.
L’une des deux études précoces sur la maladie de Parkinson (N=335) était un essai parallèle en double aveugle, contrôlé par placebo, comprenant une période d’escalade de dose de 7 semaines et une période d’entretien de 6 mois. Les patients pouvaient prendre de la sélégiline, des anticholinergiques ou les deux, mais ne pouvaient pas prendre de produits à base de lévodopa ou d’amantadine. Les patients ont été randomisés entre les comprimés MIRAPEX et le placebo. Les patients traités avec les comprimés MIRAPEX avaient une dose quotidienne initiale de 0,375 mg et ont été titrés jusqu’à la dose maximale tolérée, mais pas plus de 4,5 mg/jour en trois doses divisées. À la fin de la période d’entretien de 6 mois, l’amélioration moyenne par rapport au début de l’étude du score total de l’UPDRS partie II (ADL) était de 1,9 dans le groupe recevant les comprimés MIRAPEX et de -0,4 dans le groupe placebo, une différence statistiquement significative. L’amélioration moyenne par rapport aux valeurs initiales du score total de la partie III de l’UPDRS était de 5,0 dans le groupe recevant les comprimés MIRAPEX et de -0,8 dans le groupe placebo, une différence également statistiquement significative. Une différence statistiquement significative entre les groupes en faveur des comprimés MIRAPEX a été observée à partir de la semaine 2 de l’UPDRS partie II (dose maximale de 0,75 mg/jour) et à la semaine 3 de l’UPDRS partie III (dose maximale de 1,5 mg/jour).
La deuxième étude sur la maladie de Parkinson précoce (N=264) était un essai parallèle en double aveugle, contrôlé par placebo, consistant en une période d’escalade de dose de 6 semaines et une période d’entretien de 4 semaines. Les patients pouvaient prendre de la sélégiline, des anticholinergiques, de l’amantadine ou une combinaison de ces substances, mais ne pouvaient pas prendre de produits à base de lévodopa. Les patients ont été randomisés pour recevoir 1 des 4 doses fixes de comprimés de MIRAPEX (1,5 mg, 3,0 mg, 4,5 mg ou 6,0 mg par jour) ou un placebo. À la fin de la période d’entretien de 4 semaines, l’amélioration moyenne par rapport aux valeurs initiales du score total de la partie II de l’UPDRS était de 1,8 chez les patients traités par les comprimés MIRAPEX, quel que soit le groupe de dose attribué, et de 0,3 chez les patients traités par le placebo. L’amélioration moyenne par rapport aux valeurs initiales du score total de la partie III de l’UPDRS était de 4,2 chez les patients traités par les comprimés MIRAPEX et de 0,6 chez les patients sous placebo. Aucune relation dose-réponse n’a été démontrée. Les différences entre les traitements sur les deux parties de l’UPDRS étaient statistiquement significatives en faveur de MIRAPEX comprimés pour toutes les doses.
Aucune différence d’efficacité en fonction de l’âge ou du sexe n’a été détectée. Il y avait trop peu de patients non caucasiens pour évaluer l’effet de la race. Les patients recevant de la sélégiline ou des anticholinergiques ont eu des réponses similaires à celles des patients ne recevant pas ces médicaments.
Etudes chez les patients atteints de la maladie de Parkinson avancée
Dans l’étude sur la maladie de Parkinson avancée, les évaluations principales étaient l’UPDRS et les journaux quotidiens qui quantifiaient les quantités de temps « on » et « off ».
Les patients de l’étude sur la maladie de Parkinson avancée (N=360) avaient une durée moyenne de la maladie de 9 ans, avaient été exposés à la lévodopa pendant de longues périodes (8 ans en moyenne), avaient utilisé de la lévodopa concomitante pendant l’essai et avaient des périodes » on-off « .
L’étude sur la maladie de Parkinson avancée était un essai parallèle en double aveugle, contrôlé par placebo, consistant en une période d’escalade de dose de 7 semaines et une période d’entretien de 6 mois. Les patients étaient tous traités par des produits de lévodopa concomitants et pouvaient en outre prendre de la sélégiline, des anticholinergiques, de l’amantadine ou toute autre combinaison. Les patients traités avec les comprimés MIRAPEX ont reçu une dose initiale de 0,375 mg/jour et ont été augmentés jusqu’à la dose maximale tolérée, mais pas plus de 4,5 mg/jour en trois prises. À certains moments de la période d’entretien de 6 mois, on a demandé aux patients de noter le nombre d’heures de » repos « , de » marche » ou de » marche avec dyskinésie » par jour pendant plusieurs jours consécutifs. À la fin de la période d’entretien de 6 mois, l’amélioration moyenne du score total de la partie II de l’UPDRS par rapport aux valeurs initiales était de 2,7 dans le groupe traité par les comprimés MIRAPEX et de 0,5 dans le groupe placebo, une différence statistiquement significative. L’amélioration moyenne par rapport au début de l’étude du score total de la partie III de l’UPDRS a été de 5,6 dans le groupe traité par les comprimés MIRAPEX et de 2,8 dans le groupe placebo, une différence statistiquement significative. Une différence statistiquement significative entre les groupes en faveur des comprimés MIRAPEX a été observée à la semaine 3 de l’UPDRS partie II (dose maximale de 1,5 mg/jour) et à la semaine 2 de l’UPDRS partie III (dose maximale de 0,75 mg/jour). Une réduction de la dose de lévodopa était autorisée au cours de cette étude si une dyskinésie (ou des hallucinations) apparaissait ; une réduction de la dose de lévodopa a eu lieu chez 76 % des patients traités par les comprimés MIRAPEX contre 54 % des patients sous placebo. En moyenne, la dose de lévodopa a été réduite de 27 %.
Le nombre moyen d’heures » off » par jour pendant la période de référence était de 6 heures pour les deux groupes de traitement. Tout au long de l’essai, les patients traités par les comprimés MIRAPEX ont eu en moyenne 4 heures « off » par jour, tandis que les patients traités par le placebo ont continué à connaître 6 heures « off » par jour.
Aucune différence d’efficacité en fonction de l’âge ou du sexe n’a été détectée. Il y avait trop peu de patients non caucasiens pour évaluer l’effet de la race.
Syndrome des jambes sans repos
L’efficacité des comprimés MIRAPEX dans le traitement du SJSR a été évaluée dans le cadre d’un programme multinational de développement de médicaments consistant en 4 essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo. Ce programme a inclus environ 1000 patients souffrant de SJSR modéré à sévère ; les patients souffrant de SJSR secondaire à d’autres conditions (par exemple, grossesse, insuffisance rénale et anémie) ont été exclus. Tous les patients ont reçu des comprimés de MIRAPEX (0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg ou 0,75 mg) ou un placebo une fois par jour, 2 à 3 heures avant le coucher. Dans l’ensemble des 4 études, la durée moyenne du SJSR était de 4,6 ans (plage de 0 à 56 ans), l’âge moyen était d’environ 55 ans (plage de 18 à 81 ans) et environ 66,6 % étaient des femmes.
Les principaux critères diagnostiques du SJSR sont les suivants : une envie de bouger les jambes généralement accompagnée ou causée par des sensations inconfortables et désagréables au niveau des jambes ; les symptômes commencent ou s’aggravent pendant les périodes de repos ou d’inactivité telles que la position couchée ou assise ; les symptômes sont partiellement ou totalement soulagés par un mouvement tel que la marche ou l’étirement au moins aussi longtemps que l’activité se poursuit ; et les symptômes sont pires ou ne se produisent que le soir ou la nuit. La difficulté à s’endormir peut fréquemment être associée aux symptômes du SJSR.
Les deux mesures de résultats utilisées pour évaluer l’effet du traitement étaient l’échelle internationale d’évaluation du SJSR (IRLS Scale) et une évaluation de l’impression clinique globale – amélioration (CGI-I). L’échelle IRLS contient 10 items conçus pour évaluer la sévérité des symptômes sensoriels et moteurs, les troubles du sommeil, la somnolence diurne et l’impact sur les activités de la vie quotidienne et l’humeur associés au SJSR. L’échelle des scores va de 0 à 40, 0 correspondant à l’absence de symptômes du SJSR et 40 aux symptômes les plus graves. Le CGI-I est conçu pour évaluer les progrès cliniques (amélioration globale) sur une échelle en 7 points.
Dans l’étude 1, des doses fixes de comprimés de MIRAPEX ont été comparées à un placebo dans une étude d’une durée de 12 semaines. Au total, 344 patients ont été randomisés de manière égale dans les 4 groupes de traitement. Les patients traités avec les comprimés MIRAPEX (n=254) avaient une dose initiale de 0,125 mg/jour et ont été augmentés à l’une des trois doses randomisées (0,25, 0,5, 0,75 mg/jour) au cours des trois premières semaines de l’étude. L’amélioration moyenne par rapport à la ligne de base du score total de l’échelle IRLS et le pourcentage de répondeurs CGI-I pour chacun des groupes de traitement par comprimés MIRAPEX par rapport au placebo sont résumés dans le tableau 8. Tous les groupes de traitement ont atteint une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo pour les deux critères d’évaluation. Il n’y avait pas de preuve claire d’une relation dose-réponse entre les 3 groupes de doses randomisées.
Tableau 8 Variations moyennes entre le début de l’étude et la semaine 12 du score IRLS et du CGI-.I (étude 1)
| MIRAPEX 0.25 mg | MIRAPEX 0,5 mg | MIRAPEX 0.75 mg | MIRAPEX Total | Placebo | |
| Nombre. Patients | 88 | 79 | 87 | 254 | 85 |
| Score IRLS | -13,1 | -13,4 | -14.4 | -13,6 | -9,4 |
| Répondants à l’IGC-I* | 74,7% | 67,9% | 72,9% | 72,0% | 51.2% |
| *répondants à l’IGC-I = « beaucoup améliorés » et « très améliorés » | |||||
L’étude 2 était une étude randomisée avec retrait, conçue pour démontrer l’efficacité soutenue du pramipexole pour le traitement du SJSR après une période de six mois. Les patients souffrant de SJSR qui ont répondu au traitement par comprimés MIRAPEX au cours d’une phase de traitement ouverte de 6 mois (définis comme ayant un score CGI-I de « très amélioré » ou « très amélioré » par rapport à la ligne de base et un score IRLS de 15 ou moins) ont été randomisés pour recevoir soit un traitement actif continu (n=78), soit un placebo (n=69) pendant 12 semaines. Le critère d’évaluation principal de cette étude était le temps jusqu’à l’échec du traitement, défini comme toute aggravation du score CGI-I accompagnée d’un score total de l’échelle IRLS supérieur à 15.
Chez les patients qui avaient répondu à un traitement ouvert de 6 mois avec les comprimés MIRAPEX, l’administration du placebo a entraîné un déclin rapide de leurs conditions générales et le retour de leurs symptômes de SJSR. À la fin de la période d’observation de 12 semaines, 85 % des patients traités par placebo avaient échoué au traitement, contre 21 % traités par pramipexole en aveugle, une différence hautement significative sur le plan statistique. La majorité des échecs de traitement sont survenus dans les 10 jours suivant la randomisation. Pour les patients randomisés, la répartition des doses était la suivante : 7 sur 0,125 mg, 44 sur 0,25 mg, 47 sur 0,5 mg et 49 sur 0,75 mg.
L’étude 3 était une étude de 6 semaines, comparant une dose flexible de comprimés de MIRAPEX à un placebo. Dans cette étude, 345 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 entre les comprimés MIRAPEX et le placebo. L’amélioration moyenne par rapport au début de l’étude du score total de l’échelle IRLS était de -12 pour les patients traités par MIRAPEX et de -6 pour les patients traités par placebo. Le pourcentage de répondeurs CGI-I était de 63% pour les patients traités par MIRAPEX et de 32% pour les patients traités par placebo. Les différences entre les groupes étaient statistiquement significatives pour les deux mesures de résultats. Pour les patients randomisés pour les comprimés MIRAPEX, la distribution des doses atteintes était la suivante : 35 sur 0,125 mg, 51 sur 0,25 mg, 65 sur 0,5 mg et 69 sur 0,75 mg.
L’étude 4 était une étude de 3 semaines, comparant 4 doses fixes de comprimés MIRAPEX, 0,125 mg, 0,25 mg, 0,5 mg et 0,75 mg, à un placebo. Environ 20 patients ont été randomisés dans chacun des 5 groupes de doses. L’amélioration moyenne par rapport à la ligne de base du score total de l’échelle IRLS et le pourcentage de répondeurs CGI-I pour chacun des groupes de traitement par comprimés MIRAPEX par rapport au placebo sont résumés dans le tableau 9. Dans cette étude, le groupe recevant la dose de 0,125 mg n’était pas significativement différent du placebo. En moyenne, le groupe recevant la dose de 0,5 mg a obtenu de meilleurs résultats que le groupe recevant la dose de 0,25 mg, mais il n’y avait pas de différence entre les groupes recevant les doses de 0,5 mg et de 0,75 mg.
Tableau 9 Variations moyennes entre le début de l’étude et la semaine 3 du score IRLS et du CGI-.I (étude 4)
| MIRAPEX 0.125 mg | MIRAPEX 0,25 mg | MIRAPEX 0,5 mg | MIRAPEX 0.75 mg | MIRAPEX Total | Placebo | |
| Nombre. Patients | 21 | 22 | 22 | 21 | 86 | 21 |
| Score IRLS | -11,7 | -15,3 | -17.6 | -15,2 | -15,0 | -6,2 | Répondants à l’IGC-I* | 61,9% | 68,2% | 86,4% | 85.7% | 75,6% | 42.9% |
| *répondants à l’IGC-I = « beaucoup améliorés » et « très améliorés » | ||||||
Aucune différence d’efficacité en fonction de l’âge ou du sexe n’a été détectée. Il y avait trop peu de patients non caucasiens pour évaluer l’effet de la race.
Il y avait trop de patients non caucasiens pour évaluer l’effet de la race.