8.17.1.1.2 Phosphodiestérase 4 (PDE-4)
La famille des PDE-4 est constituée d’enzymes hydrolysant l’adénosine phosphate cyclique (AMPc) et comprenant au moins quatre sous-types (PDE-4 A, PDE-4 B, PDE-4 C et PDE-4 D) qui sont principalement exprimés dans les cellules immunitaires. Elles sont impliquées dans la régulation d’une variété de processus cellulaires. La voie de la PDE représente l’un des mécanismes les plus importants de dégradation de l’AMPc, un important second messager cellulaire. Une concentration intracellulaire élevée du second messager AMPc provoque une signalisation anti-inflammatoire et ainsi, l’inhibition de la PDE-4 entraîne des niveaux élevés d’AMPc intracellulaire qui fournissent les propriétés anti-inflammatoires des inhibiteurs de la PDE-4.
La PDE-4 A et la PDE-4 B sont les sous-types prédominants impliqués dans l’inflammation. Le rôle de la PDE-4 C, dont les niveaux d’expression sont très faibles, n’est pas clair. La corrélation de l’inhibition de la PDE-4 D avec les vomissements est cohérente avec son expression dans le cerveau et avec les études de souris knock-out qui ont montré un potentiel émétique réduit ou nul. Malheureusement, la sélectivité du sous-type pour les inhibiteurs cliniques de la PDE-4 n’a pas été rapportée par des groupes indépendants, laissant ainsi un niveau élevé d’incertitude pour la validité de cette cible.
Les inhibiteurs à la fois de p38α MAPK et de la PDE-4 ont été initialement considérés comme des médicaments prometteurs pour le traitement des troubles inflammatoires. Dans les modèles animaux, les inhibiteurs de PDE-4 ont fourni à la fois des effets bronchodilatateurs et anti-inflammatoires. Cependant, seuls quelques inhibiteurs de la PDE-4 ont atteint l’approbation, les exemples les plus marquants étant le Roflumilast (Daxas EU, Daliresp US) dans le traitement d’un sous-groupe spécial de patients affectés par la BPCO et l’Apremilast (Otezla EU, US) dans le traitement du rhumatisme psoriasique et du psoriasis en plaques sévère.
Des résultats prometteurs d’études in vitro et de modèles expérimentaux d’arthrite murine ont suggéré que l’Apremilast pourrait également être efficace pour le traitement de la PR10.
Dans une étude de phase II, cependant, lorsque l’Apremilast a été administré à des niveaux de dose, qui étaient efficaces chez les patients atteints de psoriasis et de rhumatisme psoriasique (20 mg b.i.d. et 30 mg b.i.d.) en plus d’un traitement stable par méthotrexate à des patients atteints de PR, aucun effet supérieur par rapport au placebo n’a été obtenu11.
Comme mentionné précédemment, l’obtention de la sélectivité du sous-type des inhibiteurs de la PDE-4 a été une tâche difficile et donc, l’application des inhibiteurs de la PDE-4 est associée à des nausées et des vomissements comme effets secondaires majeurs. Jusqu’à présent, pour la plupart des inhibiteurs de la PDE-4 développés, la fenêtre thérapeutique n’a pas été suffisamment large pour obtenir un bénéfice clinique significatif aux doses tolérées.2
Chez les patients souffrant d’asthme et de BPCO, le TNFα, l’IL-1β et l’IL-6 se retrouvent en quantités accrues dans les expectorations et le liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA). Augmentant directement la réponse contractile, le TNFα agit directement sur le muscle lisse des voies respiratoires humaines. En outre, ces cytokines amplifient l’inflammation, en partie par l’activation de NF-κB, qui entraîne l’augmentation de l’expression d’un certain nombre de gènes inflammatoires. Cependant, le traitement par des bloqueurs biologiques du TNFα, comme l’IFX, a permis de soulager les patients asthmatiques, alors que les patients atteints de BPCO, en revanche, n’ont pas bénéficié du traitement par l’IFX lorsqu’il était administré aux doses efficaces chez les personnes atteintes de PR. Une stratégie innovante et alternative pour le traitement de l’inflammation des voies respiratoires est l’application de petites molécules avec une action anticytokine spécifique qui interfèrent dans la signalisation cellulaire et modulent ainsi la libération de plusieurs cytokines.
Dans les modèles expérimentaux sur l’inflammation des voies respiratoires, les inhibiteurs de p38α MAPK ont montré un effet significatif alors que les résultats des expériences in vitro, qui abordaient l’effet direct des inhibiteurs de p38α MAPK sur la libération de différentes cytokines étaient ambigus. Cependant, lors de la stimulation de macrophages provenant de tissus pulmonaires et de monocytes isolés provenant de sang périphérique avec du LPS, les inhibiteurs de p38α MAPK ont significativement réduit l’expression et la libération de TNFα.2
En raison de leur manque d’efficacité dans la PR et de leur potentiel émétogène respectivement, ni les inhibiteurs de p38α MAPK ni les inhibiteurs de PDE-4 n’ont répondu aux attentes élevées en tant que cibles thérapeutiques pour le traitement des troubles inflammatoires, lorsqu’ils sont administrés en monothérapie. Cependant, la combinaison de l’inhibition de la PDE-4 avec les propriétés anti-inflammatoires de l’inhibition de la p38α MAPK pourrait constituer une approche fructueuse. La conclusion selon laquelle l’inhibition de la p38α MAPK n’est pas une stratégie valable dans l’inflammation chronique telle que la PR est basée sur les résultats d’études cliniques de phase II, dans lesquelles l’inhibiteur de la p38α MAPK a été administré soit seul, soit en association avec le méthotrexate (MTX). De manière surprenante, à l’exception de très peu d’études in vitro, le potentiel de l’inhibition de p38α MAPK, lorsqu’elle est combinée à un second mode d’action, n’a jamais été systématiquement étudié.
Cet article rapporte la découverte du CBS-3595, un inhibiteur double de p38α MAPK/PDE4 ainsi que les résultats de son évaluation dans des études précliniques et de phase I afin d’élucider cet effet anti-inflammatoire potentiellement synergique de la double inhibition de ces deux enzymes.