Données récentes relatives aux statines
En tant que cardiologues, devons-nous penser à surveiller la CRP en prévention secondaire ? Il s’agit déjà de patients à haut risque ; y a-t-il un bénéfice supplémentaire à mesurer la CRP ? En janvier de cette année, 2 nouveaux articles sont sortis qui ont vraiment ajouté une nouvelle perspective importante à cette question.
Nous avons effectué une analyse pré-spécifiée dans PROVE IT/TIMI 22 pour déterminer quelle part du bénéfice du traitement par statine était attribuable à la réduction du LDL et quelle part était attribuable à la réduction de la CRP. Nous avons examiné le LDL atteint et la CRP atteinte à 30 jours, pour permettre la résolution de la CRP en phase aiguë et donner le temps aux statines d’avoir un effet stabilisateur sur le LDL. À partir de 30 jours, dans quelle mesure avons-nous prédit les événements ? Ceux dont le taux de LDL était inférieur à 70 mg/dL, ce qui était le cas d’environ 50 % des patients, avaient un taux d’événements plus faible. Mais il y a un autre aspect de l’histoire. Cinquante pour cent des patients avaient une CRP inférieure à 2 mg/l et 50 % étaient au-dessus de 2 mg/l à 30 jours, et ces niveaux étaient également prédictifs d’événements ultérieurs. S’agit-il des mêmes patients ou de patients différents ? Nous étions assez convaincus qu’il s’agissait de patients différents, car dans tous les travaux antérieurs, il n’y avait pratiquement aucune relation entre le LDL et la CRP, et aucune relation entre la variation du LDL et la variation de la CRP. C’est exactement ce que nous avons trouvé. Seuls 3 % de la variance de la CRP de vos patients peuvent être prédits sur la base de leur LDL. Alors que se passe-t-il si la CRP diminue, mais pas le LDL ? Nous avons constaté une réduction d’environ 50 % des événements dans cette population. Et si le LDL diminue ? La réduction de la CRP est-elle plus bénéfique ? La réponse simple à cette question est oui. Environ 25 % des patients ont non seulement obtenu un taux de LDL inférieur à 70 mg/dL, mais aussi un taux de CRP inférieur à 2 mg/l. En tant que groupe, ces patients ont obtenu des résultats nettement meilleurs en termes de survie à long terme sans événement. De plus, si la CRP descendait encore plus bas, à moins de 1 mg/L, les taux d’événements étaient encore plus bas.
La valeur prédictive de la hsCRP se maintient même après avoir ajusté l’âge, le sexe, le statut tabagique, le diabète, l’hypertension, l’obésité, le pic de créatine kinase, la classe Killip, la revascularisation précoce et le HDL ; rien ne change. Même avec ces ajustements, la CRP reste un puissant prédicteur de résultat. Mais une question majeure demeure. Est-ce le médicament ou les taux ? Plus une statine est puissante, en moyenne, plus la réduction de la CRP est importante ; mais pour le patient individuel, il s’agit d’une réponse très variable.
Dans l’étude PROVE IT/TIMI 22, ce qui est particulièrement intéressant, c’est que si le LDL était inférieur à 70 mg/dL et la CRP inférieure à 2 mg/L, la survie était la même quel que soit le médicament utilisé. Il en était de même pour les personnes ayant un LDL inférieur à 70 et une CRP élevée, et pour les personnes ayant un LDL supérieur à 70 et une CRP élevée ou faible. En d’autres termes, l’important n’était pas tant le médicament que le fait que les patients atteignent ou non le « double objectif » de réduction des LDL et des CRP. Atteindre ce double objectif semble être plus important que la manière d’y parvenir. Lorsque nous avons ajusté pour ces 2 facteurs seulement – le LDL et la CRP qui ont été atteints – et réexaminé le bénéfice global dans l’essai PROVE IT de l’atorvastatine 80 mg par rapport à la pravastatine 40 mg, l’odds ratio est passé à 1,00 ; il n’y avait pas de différence.
Les données de REVERSAL sont apparues simultanément ; les mêmes médicaments ont été utilisés, aux mêmes doses, chez des patients stables, en regardant les mesures par ultrasons intravasculaires du volume de la plaque. Ces résultats n’ont pas non plus montré de relation entre la variation du LDL et la variation de la CRP, que ce soit avec la pravastatine ou l’atorvastatine. Lorsque le LDL diminue, nous recherchons un ralentissement de la progression de la maladie. Lorsque la CRP diminue, on observe également un ralentissement de la progression de la maladie, avec une petite particularité : lorsque la CRP diminue fortement, le volume de l’athérome commence en fait à tomber en dessous de la ligne zéro. Les chercheurs de REVERSAL ont effectué une analyse stratifiée similaire, comme celle que nous avons effectuée dans le cadre de PROVE IT/TIMI 22, en regardant si les patients se retrouvaient au-dessus ou au-dessous des niveaux médians de LDL et de CRP. Lorsque le LDL et la CRP ne descendaient pas en dessous de leur médiane, il y avait une progression de 8 mm3. Lorsque seul le LDL est descendu sous la médiane, la progression a été moindre. Lorsque seule la CRP a baissé, il y a eu une certaine régression. Et quand les deux ont baissé, il y avait plus de régression.
Ce que nous avons appris de ces 2 études, c’est que les patients sous statine qui atteignent de faibles niveaux de CRP ont de meilleurs résultats cliniques à tous les niveaux de LDL atteints. Les meilleurs résultats cliniques sont obtenus chez les patients traités par statine qui atteignent le double objectif d’un LDL inférieur à 70 mg/dL et d’une CRP inférieure à 2 mg/L. Cela est vrai pour les patients traités par statines ; nous ne savons pas si cela est vrai pour les patients traités par d’autres classes de médicaments. La relation entre le LDL atteint et la CRP atteinte est très variable d’un patient à l’autre et ne peut être prédite sur une base clinique. Par conséquent, les stratégies visant à prescrire de manière optimale et efficace des statines pour réduire le risque pourraient devoir mesurer et surveiller la CRP exactement de la même manière que nous mesurons et surveillons le LDL.
L’essai JUPITER va plus loin, pour examiner les patients en prévention primaire qui ne sont normalement pas admissibles aux statines : des personnes apparemment en bonne santé avec un LDL inférieur à 130 et une CRP supérieure à 2. Nous randomisons ces patients pour qu’ils reçoivent soit de la rosuvastatine, soit un placebo, et nous examinons les critères d’évaluation cliniques durs à 3 ou 4 ans chez 15 000 patients.
Les résultats de l’essai JUPITER sont très positifs.