DISCUSSION
Les caractéristiques des patients et des tumeurs dans notre série sont généralement en accord avec les études précédentes.5-7,9-11 L’angiosarcome avait tendance à se produire dans une population de patients plus âgés, dans une variété de localisations anatomiques, et avec un pourcentage significatif de maladie métastatique à la présentation (32%). Conformément à d’autres rapports, la SG à cinq ans était de 40 %. Les facteurs tumoraux ayant un impact négatif significatif sur les résultats dans notre série comprenaient la maladie métastatique à la présentation, la localisation viscérale/des tissus mous profonds de la tumeur, la taille de la tumeur et la présence de nécrose.
Conformément à d’autres publications, la fréquence des angiosarcomes associés aux radiations dans notre série était de 17%.10,11 Par rapport aux angiosarcomes sporadiques, l’association avec des radiations antérieures n’a pas été corrélée avec la survie. (15,5 mois), Billings et al. (33,5 mois), Fury et al. (31 mois) ou dans une récente revue de la base de données SEER par Mery et al. (35 mois).3,7,21,22 Nos observations sont cohérentes avec celles de Brenn et al. qui suggèrent un comportement plus indolent pour les angiosarcomes du sein radio-induits.23 L’intervalle médian entre la radiation et le diagnostic d’angiosarcome post-radique dans notre série était de 9 ans. Une patiente a présenté un angiosarcome cutané quatre ans après la radiothérapie initiale pour un cancer du sein antérieur, ce qui souligne la nécessité d’une suspicion clinique même pendant le suivi précoce de la radiothérapie.24
Les directives actuelles de l’American Joint Committee on Cancer et du College of American Pathologists ne recommandent pas le classement des angiosarcomes car les schémas de classement conventionnels sont mal corrélés au pronostic.25 La valeur prédictive de paramètres histologiques individuels tels que la morphologie épithélioïde, la nécrose, l’architecture vasoformative et le grade nucléaire a été examinée par le passé dans une série d’angiosarcomes cutanés du sein post-radiation, sans démontrer d’association avec une issue défavorable.22 Par la suite, Deyrup et ses collègues, dans une série d’angiosarcomes cutanés sporadiques, ont trouvé que la morphologie épithélioïde et la nécrose étaient associées à un pronostic plus défavorable.26 Plus récemment, Shon et al. ont exploré plus globalement la signification pronostique du modèle architectural vasoformatif.20 Dans leur série de 98 angiosarcomes provenant de divers sites, les auteurs ont observé une corrélation significative entre l’architecture vasoformative et une meilleure survie. Dans notre série, le modèle architectural vasoformatif était associé à un triplement de la SG médiane (33 mois contre 10 mois pour l’architecture non vasoformative). Cependant, cela n’a pas atteint la signification statistique (P = 0,32). Une explication possible de l’absence d’association statistiquement significative est le nombre de cas disponibles pour l’évaluation du modèle histologique (N = 66). Une autre explication possible est une surreprésentation relative des caractéristiques nucléaires de haut grade dans le groupe de tumeurs vasoformatives, comme l’illustre la figure 1B. En outre, environ un tiers des angiosarcomes vasoformatifs de notre série présentaient une nécrose. Ainsi, contrairement à l’étude de Shon et al, nos données semblent être orientées vers des tumeurs moins différenciées, dans ce cas le modèle vasoformatif seul peut ne pas être pronostique. La nécrose tumorale dans notre série était prédictive d’un plus mauvais résultat clinique, ce qui est cohérent avec les données sur les tumeurs cutanées de Deyrup et al et a également été rapporté dans une série précédente d’angiosarcomes non sélectionnés provenant de divers sites10. La morphologie épithélioïde, une caractéristique rapportée comme un facteur de pronostic négatif dans plusieurs séries, a été associée à une survie plus faible dans notre série (médiane OS 10 mois contre 28 mois pour les tumeurs non épithélioïdes).11 Comme pour l’architecture vasoformative, cependant, cela n’a pas atteint la signification statistique (P = 0.14), attribuable, au moins en partie, au nombre relativement faible de spécimens épithélioïdes (N = 15).
La chirurgie était clairement avantageuse lorsque l’ensemble de la cohorte ou les patients présentant une maladie localisée étaient considérés. L’utilité de la chirurgie micrographique de Mohs dans le traitement de l’angiosarcome n’a pas été examinée de manière prospective, et des études rétrospectives limitées à des cas uniques et à de petites séries montrent un succès variable.27-29 Les indications de la chirurgie de Mohs dans les tumeurs des tissus mous, et en particulier dans l’angiosarcome, font l’objet d’un débat considérable, étant donné la propension à la croissance multifocale et la difficulté notoire à obtenir des marges négatives13. Bien que notre expérience soit également limitée par de petits nombres, nous n’avons constaté aucune différence de survie entre les patients ayant subi une chirurgie de Mohs par rapport à une excision locale large pour les lésions aménageables.
La radiothérapie a effectivement montré une tendance au bénéfice dans l’ensemble de la cohorte. Cependant, l’absence d’un bénéfice de survie chez les patients présentant une maladie localisée permet de conclure que le bénéfice de survie de la radiothérapie observé dans cette population reflète, en tout ou partie, l’utilisation disproportionnée compréhensible de la radiothérapie chez les patients présentant une maladie localisée (plus favorable). Le petit nombre d’échecs locaux dans le sous-ensemble le plus cliniquement pertinent – les patients présentant une maladie localisée qui ont subi une résection oncologique – limite la capacité d’évaluer l’impact de la radiothérapie sur le contrôle local d’une manière statistiquement significative. Par conséquent, les conclusions sur les mérites thérapeutiques de la radiothérapie (néo)adjuvante doivent être présentées avec beaucoup de circonspection. Néanmoins, la réduction absolue observée du taux d’échec local (31 % contre 41 %) et le temps prolongé jusqu’à l’échec local (médiane de 10 mois contre 4 mois) chez les patients irradiés qui ont présenté une maladie localisée et ont subi une résection oncologique mettent en évidence les avantages potentiels de la radiothérapie en matière de contrôle local dans cette maladie rare, comme cela a été suggéré précédemment, et méritent une confirmation rigoureuse dans des cohortes plus importantes.
Aucune étude de phase III spécifique à l’angiosarcome n’a démontré un avantage OS avec un traitement systémique dans cette maladie rare. Cependant, des agents actifs ont été identifiés. Depuis la communication des résultats de l’essai clinique ANGIOTAX, l’utilisation du paclitaxel dans le traitement de l’angiosarcome a augmenté.15 Des études antérieures ont montré une augmentation de la survie sans progression (PFS) pour les angiosarcomes de scalp traités par paclitaxel ainsi qu’une activité dans la maladie métastatique.7,14,16,30 Dans notre série, le paclitaxel était l’agent chimiothérapeutique le plus souvent administré. De plus, une tendance vers un bénéfice OS a été observée chez les patients avec métastases traités par chimiothérapie. Encore une fois, les conclusions sans nuances concernant les avantages thérapeutiques d’un traitement systémique doivent être faites avec prudence. La survie médiane d’un mois des patients avec des métastases qui n’ont pas reçu de chimiothérapie soulève la forte possibilité que plusieurs de ces patients avaient un état de performance si faible que la thérapie cytotoxique systémique ne serait pas tolérée. Des efforts multi-institutionnels pour définir prospectivement le rôle de la thérapie systémique dans la gestion de cette maladie sont nécessaires.
L’impact des agents biologiquement ciblés n’a pas pu être évalué dans cette cohorte bien que ce soit un domaine actif d’investigation clinique. Les agents ciblant la voie du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) ont reçu la plus grande attention en raison de la différenciation endothéliale de l’angiosarcome. Agulnik et ses collègues ont récemment rapporté les résultats d’un essai de phase II sur le bevacizumab en monothérapie chez des patients atteints d’angiosarcome ou d’hémangioendothéliome épithélioïde non résécable.17 Cet anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF a entraîné une réponse partielle chez 2 des 23 patients et une stabilisation de la maladie chez 11 des 23 patients angiosarcomes évaluables. De même, le Groupe français sur le sarcome (GSF/GETO) a récemment rapporté les résultats d’un essai de phase II évaluant le sorafénib dans l’angiosarcome avancé.18 Il a été démontré que le sorafénib, un inhibiteur de tyrosine kinase multicible ayant une activité contre les récepteurs du VEGF, entraînait un taux de réponse de 23 % chez les patients précédemment traités par chimiothérapie cytotoxique. Cependant, aucune réponse n’a été observée chez les patients n’ayant jamais reçu de chimiothérapie. Les essais cliniques des inhibiteurs de la tyrosine kinase des récepteurs du VEGF (sunitinib, sorafenib et pazopanib) dans les sarcomes des tissus mous métastatiques non sélectionnés sont plus difficiles à interpréter en ce qui concerne l’activité dans les angiosarcomes pour plusieurs raisons, notamment la représentation limitée de cette tumeur maligne rare. Cependant, globalement, ces études soutiennent une activité modeste de l’antagonisme du VEGF dans cette maladie.31-35
En résumé, notre série représente une grande série contemporaine de patients atteints d’angiosarcomes provenant d’une seule institution. Nos données confirment l’importance pronostique de la nécrose tumorale et soutiennent largement l’importance d’évaluer rigoureusement l’architecture et la morphologie des angiosarcomes. Cette série confirme la résection chirurgicale comme principale modalité de traitement lorsque cela est plausible. Bien que la radiothérapie semble conférer un avantage en termes de survie dans notre cohorte de patients, une analyse plus approfondie suggère que cela résulte d’un biais cliniquement approprié dans l’utilisation de la radiothérapie. La radiothérapie peut apporter des avantages en termes de contrôle local, mais cela doit être confirmé par des cohortes plus importantes. La chimiothérapie semble bénéficier aux patients atteints de maladie métastatique. Collectivement, ces observations suggèrent fortement que les patients atteints d’angiosarcome bénéficieront d’une prise en charge multidisciplinaire par des équipes ayant une large expertise dans l’examen pathologique et la prise en charge chirurgicale, radiothérapeutique et systémique de cette malignité rare. Les mauvais résultats globaux après les interventions actuellement disponibles, en particulier pour les patients présentant une maladie métastatique, nécessitent une recherche urgente de nouvelles thérapies.
Comme en témoignent les résultats OS observés avec la radiothérapie, cette étude est limitée par les limites bien décrites des examens rétrospectifs, y compris, plus particulièrement, le biais de sélection des patients et des praticiens. De plus, la longue période de temps nécessaire pour identifier plus de 80 patients atteints d’angiosarcome soulève la possibilité de changements dans la stadification et la thérapie en fonction du temps. Néanmoins, les grandes analyses rétrospectives, comme celle-ci, répondent à un besoin essentiel pour définir les meilleures stratégies en matière d’examen pathologique et de traitement de cette maladie rare pour laquelle des orientations définies de manière prospective font largement défaut.