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Abstract

Depuis des temps immémoriaux, les plantes et leurs composés ont été utilisés dans le traitement et la gestion de diverses affections. Actuellement, la plupart des médicaments conventionnels utilisés pour le traitement des maladies sont directement ou indirectement obtenus à partir de sources végétales. Le groupe des plantes fongiques est important, car il fournit non seulement de la nourriture directement à l’homme, mais il est également à l’origine de médicaments importants. Par exemple, les antibiotiques couramment utilisés sont dérivés de champignons. Les champignons ont également été utilisés dans l’industrie alimentaire, la boulangerie et la production d’alcool. Outre l’importance économique des microchampignons, les macrochampignons ont été utilisés directement comme nourriture, généralement à partir de leurs fructifications, communément appelées champignons. En raison de leur richesse en protéines, en minéraux et en autres nutriments, les champignons ont également été associés au renforcement du système immunitaire. Cela fait des champignons une source alimentaire importante, notamment pour les végétariens et les personnes immunodéprimées, y compris les personnes atteintes du VIH/sida. Dans le cadre des médecines complémentaires et alternatives (CAM), les champignons sont de plus en plus acceptés pour le traitement de diverses maladies. Il a été démontré que les champignons ont la capacité de stimuler le système immunitaire, de moduler l’immunité humorale et cellulaire, de potentialiser l’activité antimutagène et antitumorigène, ainsi que de rajeunir le système immunitaire affaibli par la radiothérapie et la chimiothérapie dans le traitement du cancer. Ce potentiel des champignons les qualifie donc de candidats pour l’immunomodulation et l’immunothérapie dans le traitement du cancer et d’autres maladies. Cependant, une revue critique du potentiel de modulation immunitaire des champignons dans le traitement du cancer n’a pas été suffisamment abordée. Cette revue met en avant des perspectives sur les activités immunitaires des champignons associées à des activités anticancéreuses.

1. Introduction

L’humanité continue de subir le fléau du cancer, une maladie qui est associée à une croissance cellulaire incontrôlée. En 2013, il a été signalé comme l’une des principales causes de décès, après les maladies cardiovasculaires. On estime que les décès dus au cancer atteindront treize millions en 2030 . La lutte contre le cancer s’est intensifiée au cours des dernières décennies avec une approche multidirectionnelle comprenant un changement de comportement et de régime alimentaire, la chimiothérapie, la radiothérapie, la chirurgie, et récemment l’immunothérapie. Malheureusement, ces approches ne sont pas exemptes d’effets secondaires graves, allant de la récidive à l’affaiblissement du système immunitaire, en passant par la réduction de la qualité de vie (QdV) des patients. Cette situation a poussé les scientifiques à déployer des efforts concertés pour trouver de meilleures thérapies qui, outre la gestion des cellules cancéreuses, renforcent le système immunitaire pour combattre le cancer et d’autres maladies. Parmi ces thérapies, la médecine complémentaire et alternative (MCA) a été présentée comme une alternative en raison de son potentiel de traitement holistique, y compris le renforcement du système immunitaire. De nombreuses MCA sont d’origine végétale, notamment les algues et les champignons qui ont été largement utilisés dans de nombreuses régions du monde, où ils sont considérés comme des modificateurs de réponse biologique (MRB) et des produits immunologiques. Les champignons sont les structures reproductives des champignons qui produisent des spores. L’ancienne classification plaçait les champignons dans le règne végétal, mais la classification actuelle reconnaît les champignons comme un groupe indépendant d’organismes dans le règne Mycota, essentiellement en raison de la présence de chitine dans leurs parois cellulaires. Les champignons sont le corps fructifiant charnu et sporulé d’un champignon, généralement produit en surface sur le sol ou sur son substrat, principalement par le groupe Basidiomycota et Ascomycota. Si, à l’état sauvage, les champignons sont saisonniers et peuvent être ramassés et utilisés, ils peuvent être domestiqués par la culture de spores ou de tissus en laboratoire. Il existe plus de 14 000 espèces de champignons, mais seulement 3000 sont comestibles, environ 700 ont des propriétés médicinales et 1% sont toxiques. Depuis de nombreuses années, les champignons sont associés à des propriétés nutritionnelles et médicinales, notamment la modulation immunitaire et les propriétés antitumorales. Les champignons comestibles, selon la recherche, renforceraient le système immunitaire en exerçant leurs effets sur les activités cellulaires, la production secondaire de composés chimiques qui renforcent le système immunitaire, et en aidant à traiter les maladies et à restaurer l’immunité cellulaire détruite par les radiations et la chimiothérapie, et ceci est lié principalement aux β-glucanes .

Un mécanisme de protection clé, fréquemment rapporté, exercé par les champignons contre le cancer est la capacité à stimuler la réponse du système immunitaire, où le bêta-glucane, un polysaccharide hydrosoluble, active les cellules et les protéines immunitaires et les macrophages, les cellules T, les cellules tueuses naturelles et les cytokines qui attaquent les cellules tumorales . Le champignon de Paris Agaricus bisporus est un exemple de champignon diététique ; en plus de contenir des antioxydants bioactifs et des substances anticarcinogènes, ces composés bioactifs modifient également l’activité de l’enzyme aromatase. Cette enzyme est impliquée dans la conversion des androgènes en intermédiaires œstrogéniques prolifératifs qui sont étroitement liés au développement du cancer du sein. En outre, les constituants non polysaccharidiques d’espèces comme le shiitake et le pleurote ont une activité biologique contre le cancer de la peau murin et les cellules de carcinome de la prostate humain. L’activité antitumorale et immunomodulatrice des champignons se manifeste à la fois dans les extraits fongiques bruts et dans les composés purs. La fraction polysaccharide qui est principalement composée de β-glucanes présents dans les parois cellulaires est responsable des effets de modulation immunitaire de plusieurs façons, y compris l’activation de l’activité phagocytaire et la production d’intermédiaires réactifs de l’oxygène, de médiateurs inflammatoires et de production de cytokines .

2. Champignons médicinaux sélectionnés et leur activité anticancéreuse

Les champignons peuvent être soit comestibles, médicinaux ou toxiques. De nombreuses espèces de champignons, comestibles ou vénéneuses, contiennent des composés bioactifs qui ont une importance pour la santé humaine.

Les parois cellulaires des champignons contiennent deux composés importants, la chitine et les β-glucanes. Parmi ces deux, les β-glucanes β(1→3), β(1→4) et β(1→6) rendent le champignon important pour la santé et le traitement de diverses maladies . En plus de ces composés, il existe d’autres composants importants dans les champignons. Il s’agit des polysaccharides, des complexes polysaccharides-protéines, de l’agaritine, de l’ergostérol, du sélénium, des polyphénols et des terpénoïdes. Outre les propriétés thérapeutiques associées à ces composés, ils sont généralement considérés comme des modificateurs de réponse biologique (MRB). Des expériences in vitro et in vivo confirment les activités thérapeutiques des composés des champignons. Ces composés modulent le système immunitaire pour combattre les tumeurs et d’autres maladies. Ils augmentent notamment le système immunitaire en stimulant les lymphocytes, les cellules NK et les macrophages, en améliorant la production de cytokines, en inhibant la prolifération des cellules cancéreuses, en favorisant l’apoptose et en bloquant l’angiogenèse, en plus d’être cytotoxiques pour les cellules cancéreuses . Ces composés entrent en contact avec les cellules intestinales, la première ligne du système immunitaire intestinal qui interagit avec les antigènes, jouant ainsi un rôle dans la réponse immunitaire intestinale et induisant une réponse inflammatoire si nécessaire. Les polysaccharides et les complexes polysaccharide-protéine dérivés des champignons sont considérés comme l’une des principales sources d’agents thérapeutiques ayant des propriétés immunomodulatrices et antitumorales. Plus de 50 espèces de champignons ont donné naissance à des immunocaments potentiels ayant des effets immunomodulateurs et antitumoraux in vitro et in vivo, ainsi que dans les cancers humains. Ils comprennent des lectines, des polysaccharides, des polysaccharides-peptides, des complexes polysaccharide-protéine comme le lentinan, le schizophyllan, le polysaccharide-K, le polysaccharide P, des composés actifs corrélés à l’hexose (AHCC) et la fraction D du Maitake. Ces composés sont dérivés de Ganoderma lucidum, G. tsugae, Schizophyllum commune, Sparassis crispa, Pleurotus tuber-regium, P. rhinoceros, Trametes robiniophila Murill, Coriolus versicolor, Lentinus edodes, Grifola frondosa, et Flammulina velutipes, entre autres. Ces champignons sont associés au traitement de divers cancers, notamment ceux du sein, du côlon, du col de l’utérus, de la peau, du foie, de l’ovaire, de la vessie, de la prostate, de l’estomac, de la peau, du poumon et de la leucémie (tableau 1). Les composés des champignons utilisent différents mécanismes pour moduler le système immunitaire dans le traitement du cancer. Par exemple, les extraits aqueux des fructifications d’Agaricus blazei Murill (AbM) induisent la production de TNF-alpha, IL-8 et NO- ; ce sont des polysaccharides de faible poids moléculaire qui suppriment la croissance tumorale et l’angiogenèse in vivo, et ils contiennent de l’agaritine et de l’ergostérol qui sont capables d’induire l’apoptose dans les cellules leucémiques et d’inhiber l’angiogenèse induite par les tumeurs. Les polysaccharides et les triterpénoïdes de Ganoderma lucidum sont de puissants inhibiteurs de la croissance tumorale in vitro et in vivo . En outre, les extraits de G. lucidum et de G. tsugae sont capables d’inhiber la croissance des cellules cancéreuses colorectales in vitro. Le schizophyllan, issu de Schizophyllan commune, un β(1-3) et β(1-6) D-glucan, est moins efficace contre le cancer gastrique mais augmente la survie des patients atteints de cancer de la tête et du cou. Dans le cancer du col de l’utérus, il prolonge la survie et le temps jusqu’à la récidive pour le stade II, et il est plus efficace lorsqu’il est injecté directement dans la masse cancéreuse, ce qui suggère un effet cytotoxique direct sur les cellules tumorales. On observe également une augmentation remarquable des monocytes et des granulocytes dans le sang et la rate, entraînant la production d’IL- 6 et d’IL- 8 après l’utilisation du champignon chou-fleur (Sparassis crispa), ce qui suggère qu’il possède des propriétés immunomodulatrices . D’autres champignons comme P. tuber-regium et P. rhinoceros ont des effets antitumoraux, car ils sont capables d’induire l’expression et la prolifération des cellules NK, des macrophages et des cellules T helper chez les souris. Trametes robiniophila Murrill (Huaier), un champignon officinal chinois, est utilisé dans la MTC depuis environ 1600 ans et ses protéoglycanes présentent des propriétés d’apoptose, d’antiangiogenèse, d’inversion de la résistance aux médicaments, d’antimétastase et d’activation du système immunitaire. Le tableau 1 met en évidence les champignons sélectionnés étudiés dans divers cancers.

3. Mécanisme de modulation du système immunitaire par les composés anticancéreux des champignons

Les composés des champignons sont connus pour combattre les cancers en modulant les systèmes immunitaires innés (non spécifiques) et adaptatifs (spécifiques). La réponse d’un système immunitaire après l’invasion par des antigènes repose fortement sur l’interaction entre les récepteurs de reconnaissance des formes (PRR) de l’hôte et les motifs moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP). Les PRR déclenchent l’immunité innée par la reconnaissance des pathogènes, tandis que les récepteurs TLR (toll-like receptors) déclenchent les voies de signalisation qui coordonnent l’immunité innée et déclenchent l’immunité adaptative contre divers pathogènes. Les parois cellulaires des champignons possèdent des composés, notamment des β-glucanes, qui sont considérés comme un PAMP majeur impliqué dans le déclenchement d’une réponse immunitaire. Les récepteurs des β-glucanes, Dectin-1, sont exprimés sur les cellules dendritiques, les macrophages, les neutrophiles et les monocytes . La liaison de la Dectine-1 et des β-glucanes entraîne une transduction du signal qui active à son tour les lymphocytes T, les protéines kinases activées par des agents mitogènes (MAPK) et le facteur nucléaire kappa B (NF-kB), ce qui entraîne la production de cytokines. De plus, les composés des champignons sont reconnus par le PRR, en utilisant la Dectin-1, le toll-like receptor 2 (TLR-2), et le complement receptor 3 (CR3). Le PAMP se lie au TLR2 initiant l’immunité adaptative et le PAMP-PRR sur les monocytes, les cellules dendritiques, les granulocytes et les cellules NK du système immunitaire inné conduisant à l’activation des cellules immunitaires, à la production de cytokines et à l’expression des molécules d’adhésion , comme illustré dans la Figure 1.

Figure 1

Mécanisme d’action immunomodulateur probable des glucanes de champignons. Ils utilisent Dectin-1, CR3 et TLR-2 conduisant à l’activation et à la transduction du signal des lymphocytes T, MAPK et NF-kB, conduisant à leur tour à la production de chimiokines et à l’activation et à la stimulation des lymphocytes, des macrophages et des cellules NK, ce qui entraîne une inhibition de la prolifération cancéreuse soit par toxicité directe, apoptose et arrêt du cycle cellulaire cancéreux, soit en entravant l’angiogenèse et les métastases des cellules cancéreuses.

En outre, les glucanes, qui sont des composés pharmacologiquement importants des champignons, sont résistants à l’acide et sont donc capables de traverser l’estomac jusqu’au duodénum, où ils interagissent avec les récepteurs, les activant pour produire du lysozyme, des radicaux d’oxygène réactifs et des oxydes d’azote. Ces derniers stimulent à leur tour la production de cytokines qui activent les phagocytes et les leucocytes, entraînant une immunité locale ou systémique.

L’efficacité des bêta-glucanes à activer les leucocytes dépend non seulement de leur conformation mais aussi de leur solubilité dans l’eau, de leur poids moléculaire et de leur degré de substitution et de ramification. Leur activité pharmacologique peut être liée à une interaction avec des récepteurs spécifiques de β-glucopyranose sur les leucocytes. Cette interaction active les leucocytes, qui à leur tour stimulent la phagocytose, la cytotoxicité et la production de cytokines par les leucocytes .

4. Effets des composés de champignons sur la production de cytokines

Les composés de champignons exercent leurs propriétés de modulation immunitaire par le biais d’une variété de mécanismes moléculaires. Certains régulent à la hausse des gènes, ce qui entraîne la production de cytokines anti-inflammatoires et anticancéreuses. Des études sur les composés de champignons ont montré qu’un certain nombre de gènes et de cytokines sont diversement affectés après des traitements in vitro et in vivo. Les cytokines sont les messagers du système immunitaire et sont soit des protéines soit des glycoprotéines, sécrétées par les cellules immunitaires, pour réguler le système immunitaire inné et adaptatif. Après une absorption orale de champignons/composés de champignons, les facteurs immunitaires intestinaux sont activés, c’est-à-dire que les cellules dendritiques et les macrophages sécrètent des cytokines qui déclenchent une immunité locale ou systémique. Les cellules épithéliales intestinales sont également stimulées pour sécréter l’IL-7, une cytokine importante dans l’immunothérapie du cancer .

L’incubation des cellules promonocytaires THP-1 avec l’extrait d’Agaricus blazei Murill upregule de nombreux gènes qui sont associés aux chimiokines anticancéreuses, conduisant à la sécrétion d’un certain nombre de cytokines telles que la sous-unité IL-23α de la famille IL-12, IL-1β, la protéine chimioattractante monocytaire-1 (MCP-1), le facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α). En outre, Volman et al ont montré que les corps de fruits, les chapeaux et les stipes d’Agaricus bisporus augmentent la production de TNF-α par les macrophages dérivés de la moelle osseuse (BMM).

Ganoderma lucidum, quant à lui, est une herbe tonique favorisant la longévité et les activités biologiques, en particulier les propriétés antitumorales et immunomodulatrices, comprennent la stimulation des cellules T et la réponse inflammatoire par l’expression et la production de chimiokines, notamment IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α et interféron-gamma (IFN-γ) . Le grifolan de Grifola frondosa favorise les activités des macrophages en augmentant la production d’IL-1, d’IL-6 et d’IL-8, activant et augmentant finalement le nombre de leucocytes . D’autres composés issus de champignons, tels que le peptide polysaccharide (PSP), le polysaccharide (PSK) et le lentinane, provoquent la sécrétion in vitro de cytokines variées, à savoir l’IL-1, l’IL-2, l’IL-6, l’IL-8, le TNF et les interférons .

En outre, Bittencourt et al. ont démontré que l’α-glucane de Pseudallescheria boydii stimule la sécrétion in vitro de TNF-α et d’IL-12. L’augmentation de la sécrétion d’IL-12 indique une polarisation des cellules T naïves en réponses asymétriques T helper (Th) de type 1 qui sont importantes pour combattre les cellules cancéreuses . L’extrait de Sparassis crispa stimule les splénocytes à sécréter des cytokines chez les souris et cela est déclenché par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages (GM-CSF) et la Dectin-1, qui est le récepteur du β-glucane .

5. Effet des composés de champignons sur les cellules immunitaires

Les composés de champignons injectés directement dans les cellules tumorales ou pris par voie orale activent les cellules immunitaires pour initier une cytotoxicité à médiation cellulaire ou directe sur les cellules tumorales après avoir été reconnus par les récepteurs de reconnaissance des pathogènes. Des composés comme le lentinan augmentent la production de lymphocytes T cytotoxiques et de macrophages et induisent également des réponses immunitaires non spécifiques. Les extraits de Pleurotus tuber-regium et de P. rhinoceros confèrent des effets antitumoraux en favorisant la maturation des lymphocytes et des cellules NK et en augmentant la prolifération des macrophages, des cellules T helper, ainsi que le rapport et la population CD4/CD8, ce qui s’accompagne d’une augmentation du poids et de la taille de la rate, et cette augmentation est attribuée au nombre plus élevé de monocytes et de granulocytes parmi les autres cellules immunitaires. Par conséquent, la consommation de composés de champignons déclenche l’immunité innée et adaptative en renforçant la surveillance immunitaire contre le cancer par l’implication des monocytes, des macrophages, des cellules NK et des cellules B, la sécrétion de cytokines antitumorales par les CTL et l’activation des organes immunitaires, l’élimination des cancers et le renforcement du système immunitaire affaibli. Ces actions par les composés de champignons conduisent à l’apoptose des cellules cancéreuses, à l’arrêt du cycle cellulaire et à la prévention de l’angiogenèse et des métastases.

6. Inhibition de la prolifération et de l’arrêt du cycle cellulaire par les composés de champignons

Divers cancers, y compris les cancers hématologiques chez la souris et la leucémie chez l’homme, entre autres tumeurs, sont inhibés par les champignons . Leur mécanisme d’action est varié et comprendrait l’induction de l’apoptose et la régulation ascendante des gènes inducteurs d’apoptose ainsi que l’arrêt de la division cellulaire in vitro et in vivo.

Les composés de champignons injectés dans la masse tumorale entraînent l’apoptose des cellules à différents stades du cycle cellulaire pour freiner la prolifération des cellules tumorales. Par exemple, le lentinan et les lectines du Shiitake sont directement cytotoxiques et cytostatiques pour les cellules cancéreuses du sein MCF-7 . Ils montrent également un effet anti-inflammatoire en réduisant les niveaux du facteur néoangiogénique et granulocyte-chemoattractant IL-8 et augmentent l’infiltration des cellules T cytotoxiques en réduisant la formation intratumorale d’espèces réactives d’oxygène et d’azote et en améliorant l’équilibre Th1/Th2 dans les cancers tardifs. Cette capacité d’infiltration des phagocytes les rend importants dans l’élimination des tumeurs avancées par phagocytose et sécrétion de cytokines pour des activités antitumorales directes ou indirectes et la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) . La suppression de la motilité cellulaire et le blocage de la vascularisation dans le microenvironnement tumoral est un bon indicateur de l’inhibition des métastases et de la prolifération du cancer. Le Ganoderma lucidum a le potentiel de supprimer la motilité cellulaire, d’inhiber la prolifération cellulaire, d’induire l’apoptose et de supprimer l’angiogenèse des cellules cancéreuses humaines hautement invasives du sein et de la prostate. D’autre part, le PSK, lorsqu’il est injecté directement dans des tumeurs de l’estomac humain avant la chirurgie, est rapidement absorbé par les cellules dendritiques dans et autour des tumeurs, améliorant ainsi la survie et la qualité de vie des patients atteints de cancer de l’estomac. Ainsi, le PSK a un effet cytotoxique direct sur les cellules cancéreuses. Selon Hsu et al, les extraits méthanoliques de G. lucidum et G. tsugae inhibent la croissance des cellules cancéreuses colorectales en 72 heures en régulant à la baisse les cyclines A et B1 et en régulant à la hausse les p21 et p27, arrêtant ainsi le cycle cellulaire en G2/M, et ils sont donc capables de supprimer la croissance tumorale, d’induire la mort cellulaire et d’inhiber la prolifération cellulaire dans les cellules cancéreuses colorectales humaines in vivo. Volman et al. ont confirmé qu’il existe une modulation de la réponse immunitaire des entérocytes, où les extraits de champignons diminuent la transactivation du NF-kB dans les cellules Caco-2, A. blazei Murill et Coprinus comatus présentant la diminution la plus prononcée de la transactivation du NF-kB, ce qui peut amener les cellules tumorales à cesser de proliférer, à mourir ou à devenir sensibles à l’action des agents antitumoraux. En outre, les extraits d’eau du corps du fruit de L. edodes présentent des effets inhibiteurs sur la prolifération des cellules MCF-7 et la synthèse de l’ADN, ce qui indique que l’effet cytostatique de cet extrait de champignon est très puissant sur le cycle cellulaire des cellules cancéreuses. Les cellules MCF-7 traitées avec un extrait de Huaier (Trametes robiniophila) montrent un arrêt G0/G1 conduisant à des dommages cellulaires et à l’apoptose et les extraits d’eau chaude de Coprinellus sp, C. comatus, et Flammulina velutipes ont également montré une inhibition de la prolifération cellulaire des cellules MCF-7, MDA-MB-231, et BT-20 .

Il suffit de dire que les recherches ont prouvé que les composés de champignons présentent un potentiel anticancéreux dans les études in vitro, in vivo, et cliniques comme résumé dans le tableau 2. Par conséquent, la recherche critique sur les composés de champignons anticancéreux est importante dans la recherche de nouveaux médicaments.

7. Conclusion et perspectives d’avenir

Il a été démontré que les composés bioactifs des champignons activent ou modulent le système immunitaire, inhibant ainsi les métastases et la croissance des cellules cancéreuses. Ces composés agissent en affectant la maturation, la différenciation et la prolifération des cellules immunitaires. Les principaux composés d’importance pour le système immunitaire et le cancer ciblent le système intestinal, en particulier les intestins comme site de contact et d’action primaire, affectant ainsi l’immunité intestinale et finalement l’immunité systémique. Ces composés sont des PAMP et agissent en interagissant avec les récepteurs des leucocytes, en régulant à la hausse les gènes associés à l’immunité, en augmentant la production de lymphocytes T et de cytokines, en activant l’activité des macrophages et des cytokines, en induisant l’apoptose, en affectant le cycle cellulaire et en augmentant l’infiltration de cellules T cytotoxiques dans les tumeurs. Les études critiques sur le mécanisme d’action et le développement d’agents anticancéreux à partir de champignons sont très importantes afin de réduire le fardeau du cancer et d’améliorer la qualité de vie des patients cancéreux.

Les recherches qui ciblent la modulation du système immunitaire pour lutter contre le cancer, notamment à partir de composés de champignons, sont donc importantes. La perspective future devrait donc être orientée vers la découverte des mécanismes moléculaires de différents composés de champignons dans l’immunothérapie du cancer et l’encouragement de la consommation de champignons et d’autres matériaux végétaux naturels en raison de leur traitement holistique. D’autres études devraient être menées sur la conservation de la biodiversité des champignons, et une analyse critique devrait être faite pour évaluer et comparer l’importance pharmacologique et les champignons de différentes régions.

Conflits d’intérêts

L’auteur déclare qu’il n’y a pas de conflits d’intérêts concernant la publication de cet article.

Remerciements

L’auteur est reconnaissant à l’Université Egerton pour avoir accordé l’opportunité de travailler et le temps de publier. Il exprime également sa reconnaissance au professeur YuHong Bian de l’Université de médecine traditionnelle chinoise de Tianjin, en Chine, pour son mentorat.

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