PHARMACOLOGIE CLINIQUE
PRIMACOR est un inotrope positif et un vasodilatateur, avec une faible activité chronotrope différente, par sa structure et son mode d’action, des glycosides digitaliques ou des catécholamines.
PRIMACOR, aux concentrations inotropes et vasorelaxantes pertinentes, est un inhibiteur sélectif de l’isozyme AMPc phosphodiestérase de pointe III dans les muscles cardiaques et vasculaires. Cette action inhibitrice est cohérente avec les augmentations du calcium ionisé intracellulaire et de la force contractile médiées par l’AMPc dans le muscle cardiaque, ainsi qu’avec la phosphorylation des protéines contractiles et la relaxation dépendantes de l’AMPc dans le muscle vasculaire. Des preuves expérimentales supplémentaires indiquent également que PRIMACOR n’est pas un agoniste bêta-adrénergique et qu’il n’inhibe pas l’activité de l’adénosine triphosphatase sodium-potassium comme le font les glycosides digitaliques.
Les études cliniques menées chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive ont montré que PRIMACOR produit des augmentations liées à la dose et à la concentration plasmatique du médicament de la vitesse maximale d’augmentation de la pression ventriculaire gauche. Des études chez des sujets normaux ont montré que PRIMACOR produit des augmentations de la pente de la relation pression-dimension du ventricule gauche, indiquant un effet inotrope direct du médicament. PRIMACOR produit également des augmentations, liées à la dose et à la concentration plasmatique, du débit sanguin de l’avant-bras chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive, ce qui indique une activité vasodilatatrice artérielle directe du médicament.
Les effets inotrope et vasodilatateur ont tous deux été observés dans la fourchette thérapeutique des concentrations plasmatiques de milrinone de 100 ng/ml à 300 ng/ml.
En plus d’augmenter la contractilité myocardique, PRIMACOR améliore la fonction diastolique, comme en témoigne l’amélioration de la relaxation diastolique du ventricule gauche.
L’administration aiguë de milrinone intraveineuse a également été évaluée dans des essais cliniques sur plus de 1600 patients, souffrant d’insuffisance cardiaque chronique, d’insuffisance cardiaque associée à une chirurgie cardiaque et d’insuffisance cardiaque associée à un infarctus du myocarde. Le nombre total de décès, soit pendant le traitement, soit peu après (24 heures), a été de 15, soit moins de 0,9 %, dont peu seraient liés au médicament.
Pharmacocinétique
Après des injections intraveineuses de 12.5 mcg/kg à 125 mcg/kg à des patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive, PRIMACOR a présenté un volume de distribution de 0,38 litre/kg, une demi-vie d’élimination terminale moyenne de 2,3 heures et une clairance de 0,13 litre/kg/heure. Après des perfusions intraveineuses de 0,20 mcg/kg/min à 0,70 mcg/kg/min à des patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive, le volume de distribution du médicament était d’environ 0,45 litre/kg, la demi-vie moyenne d’élimination terminale était de 2,4 heures et la clairance de 0,14 litre/kg/heure. Ces paramètres pharmacocinétiques n’étaient pas dose-dépendants, et l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps après les injections était significativement dose-dépendante.
Il a été démontré que PRIMACOR (par dialyse d’équilibre) est lié à environ 70 % aux protéines plasmatiques humaines.
La principale voie d’excrétion de PRIMACOR chez l’homme est l’urine. Les principales excrétions urinaires de PRIMACOR administré par voie orale chez l’homme sont la milrinone (83%) et son métabolite 0-glucuronide (12%). L’élimination par voie urinaire chez les sujets normaux est rapide, avec environ 60 % récupérés dans les deux premières heures suivant l’administration et environ 90 % récupérés dans les huit premières heures suivant l’administration. La clairance rénale moyenne de PRIMACOR est d’environ 0,3 litre/min, ce qui indique une sécrétion active.
Pharmacodynamique
Chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque due à une dépression de la fonction myocardique, PRIMACOR a produit une augmentation rapide, liée à la dose et à la concentration plasmatique, du débit cardiaque et des diminutions de la pression capillaire pulmonaire et de la résistance vasculaire, qui ont été accompagnées d’augmentations légères à modérées de la fréquence cardiaque. De plus, il n’y a pas d’effet accru sur la consommation d’oxygène du myocarde. Dans des études non contrôlées, l’amélioration hémodynamique au cours du traitement intraveineux par PRIMACOR s’est accompagnée d’une amélioration clinique des symptômes, mais la capacité de PRIMACOR à soulager les symptômes n’a pas été évaluée dans des essais cliniques contrôlés. La grande majorité des patients présentent une amélioration de la fonction hémodynamique dans les 5 à 15 minutes suivant l’initiation du traitement.
Dans des études menées chez des patients souffrant d’insuffisance cardiaque congestive, PRIMACOR, lorsqu’il est administré sous forme d’injection de charge suivie d’une perfusion d’entretien, a produit des augmentations initiales moyennes significatives de l’index cardiaque de 25 %, 38 % et 42 % à des schémas posologiques de 37,5 mcg/kg/0,375 mcg/kg/min, 50 mcg/kg/0,50 mcg/kg/min et 75 mcg/kg/0,75 mcg/kg/min, respectivement. Sur la même plage d’injections de charge et de perfusions d’entretien, la pression capillaire pulmonaire a diminué de manière significative de 20 %, 23 % et 36 %, respectivement, tandis que la résistance vasculaire systémique a diminué de manière significative de 17 %, 21 % et 37 %. La pression artérielle moyenne a diminué jusqu’à 5 % avec les deux schémas posologiques les plus faibles, mais de 17 % avec la dose la plus élevée. Les patients évalués pendant 48 heures ont maintenu les améliorations de la fonction hémodynamique, sans aucun signe de diminution de la réponse (tachyphylaxie). Un plus petit nombre de patients ont reçu des perfusions de PRIMACOR pendant des périodes allant jusqu’à 72 heures sans preuve de tachyphylaxie.
La durée du traitement doit dépendre de la réactivité du patient.
PRIMACOR a un effet inotrope favorable chez les patients entièrement digitalisés sans provoquer de signes de toxicité des glycosides. Théoriquement, en cas de flutter/fibrillation auriculaire, il est possible que PRIMACOR augmente le taux de réponse ventriculaire en raison de sa légère amélioration de la conduction du nœud AV. Dans ces cas, la prise de digitaline doit être envisagée avant l’instauration d’un traitement par PRIMACOR.
Une amélioration de la fonction ventriculaire gauche chez les patients atteints de cardiopathie ischémique a été observée. Cette amélioration s’est produite sans induire de symptômes ou de signes électrocardiographiques d’ischémie myocardique.
Les concentrations plasmatiques de milrinone à l’état d’équilibre après environ 6 à 12 heures de perfusion d’entretien invariable de 0,50 mcg/kg/min sont d’environ 200 ng/ml. Les effets favorables quasi-maximaux de PRIMACOR sur le débit cardiaque et la pression capillaire pulmonaire en coin sont observés à des concentrations plasmatiques de milrinone comprises entre 150 ng/ml et 250 ng/ml.
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