Qu’est-ce que les syndromes de fièvre périodique ?
Les syndromes de fièvre périodique sont des affections dans lesquelles le patient présente des épisodes récurrents de fièvre avec des symptômes inflammatoires associés, en l’absence d’infection, d’allergie, de malignité, d’immunodéficience ou de maladie auto-immune. Ils constituent une catégorie de syndromes auto-inflammatoires.
La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) est le plus commun et le plus connu des syndromes de fièvre périodique héréditaire. Les formes héréditaires (génétiques) des syndromes de fièvre périodique sont également connues sous le nom de syndromes de fièvre récurrente héréditaire. Des syndromes non familiaux ont également été décrits.
Quels sont les syndromes de fièvre périodique héréditaire, qui en est atteint et pourquoi ?
Les syndromes de fièvre périodique peuvent être des affections génétiques. C’est pourquoi certains syndromes de fièvre périodique sont observés de manière prédominante dans des groupes raciaux spécifiques. La fièvre méditerranéenne familiale, par exemple, touche les races originaires du pourtour de la Méditerranée orientale.
Les syndromes de fièvre périodique héréditaire peuvent être classés selon le type d’héritage:
- Autosomique récessif
- Autosomique dominant
Syndromes de fièvre périodique autosomique récessif
Les conditions génétiques avec ce type d’héritage nécessitent deux copies du gène anormal ; une copie héritée de chaque parent. Bien que le gène défectueux soit généralement le même chez chaque parent, la mutation réelle peut être différente, c’est-à-dire qu’il s’agit d’homozygotes hétérogènes ou d’hétérozygotes composés. Les parents sont des porteurs asymptomatiques de l’anomalie.
Les syndromes de fièvre périodique récessive autosomique avec atteinte cutanée comprennent :
- Fièvre méditerranéenne familiale (FMF) : MIM 249100
- Syndrome d’hyperimmunoglobulinémie D (syndrome hyperIgD, HIDS) : MIM 260920
Syndromes de fièvre périodique autosomique dominante
Une seule copie du gène défectueux est nécessaire pour développer les symptômes et les signes d’un syndrome de fièvre périodique autosomique dominante. Par conséquent, l’affection est généralement héritée d’un parent affecté ou, plus rarement, est due à une mutation spontanée chez l’enfant affecté.
Les syndromes de fièvre périodique autosomique dominante avec atteinte cutanée comprennent :
- Fièvre périodique associée au récepteur du facteur de nécrose tumorale (TRAPS) : MIM 142680
- Syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS)
- Syndrome autoinflammatoire familial au froid (FCAS) : MIM 120100
- Syndrome de Muckle-Wells (MWS) : MIM 191900
- NOMID/CINCA : MIM 607115
Biologie moléculaire des syndromes de fièvre périodique
Le gène défectueux a été identifié pour ces syndromes de fièvre périodique héréditaire. Le gène défectueux est différent pour chacun des syndromes, à l’exception des trois syndromes cliniquement distincts qui sont maintenant regroupés sous le nom de syndromes périodiques associés à la cryopyrine (CAPS).
Tous les syndromes de fièvre périodique entraînent une surstimulation du système immunitaire inné, généralement due à une suractivité de l’interleukine 1.
Quels sont les syndromes de fièvre périodique non héréditaires, qui en est atteint et pourquoi ?
Les syndromes de fièvre périodique non héréditaire avec atteinte cutanée comprennent :
- Le syndrome de PFAPA
- Le syndrome de Schnitzler
La cause de ces syndromes n’est pas encore connue.
Comment les syndromes de fièvre périodique se présentent-ils cliniquement ?
La seule caractéristique clinique commune à tous les syndromes de fièvre périodique est la récurrence des épisodes de fièvre en l’absence d’infection, de maladie auto-immune ou de tumeur maligne.
La fréquence des accès fébriles peut varier selon les individus et les syndromes de tous les jours à une fois tous les dix ans. La durée de la fièvre pendant une crise peut être de quelques heures ou être pratiquement continue, mais elle est généralement typique d’un syndrome particulier. La hauteur de la fièvre peut aller d’une légère élévation de température à plus de 40 degrés Celsius.
L’âge auquel les accès fébriles commencent est également très variable entre les différents syndromes, certains commençant à la naissance ou peu après, mais d’autres étant retardés même jusqu’à l’âge moyen.
Dans certains syndromes de fièvre périodique, il existe des déclencheurs bien reconnus d’une crise fébrile, comme une exposition généralisée au froid déclenchant une fièvre dans le syndrome autoinflammatoire familial au froid (FCAS). Mais dans d’autres cas, aucun déclencheur n’est identifié.
La plupart des syndromes de fièvre périodique présentent des symptômes et des signes d’inflammation associés en même temps que la fièvre. Ceux-ci affectent communément les surfaces séreuses, les articulations, les yeux et la peau. Dans certaines formes, le symptôme associé prédominant est une douleur abdominale sévère conduisant souvent à une chirurgie exploratoire inutile. Dans d’autres, l’atteinte articulaire ou neurologique peut entraîner un handicap majeur.
La qualité de vie peut être sévèrement impactée, en particulier si les accès fébriles sont fréquents ou dans les formes de syndrome de fièvre périodique qui développent des complications articulaires ou neurologiques.
Une amylose systémique secondaire se développe dans certains syndromes de fièvre périodique, et cela peut entraîner des complications potentiellement mortelles.
Comment sont diagnostiqués les syndromes de fièvre périodique héréditaire ?
Les syndromes de fièvre périodique doivent être suspectés cliniquement lorsque le patient présente des épisodes récurrents de fièvre associés à d’autres symptômes inflammatoires. Cependant, cela peut être difficile si les crises sont très peu fréquentes, comme une fois toutes les quelques années, ou continues. Des antécédents familiaux de tels épisodes ne sont pas toujours présents mais sont utiles s’ils sont connus.
Les syndromes de fièvre périodique ne peuvent être envisagés qu’après avoir exclu les infections, les allergies, les tumeurs malignes, les immunodéficiences et les maladies auto-immunes.
Chez les enfants, il peut être difficile de distinguer les fièvres périodiques héréditaires du syndrome PFAPA, beaucoup plus courant, car les caractéristiques cliniques se chevauchent. Le score de Gaslini peut aider à identifier ceux qui sont les plus susceptibles de bénéficier d’un test génétique, puis à déterminer l’ordre dans lequel les gènes doivent être séquencés.
Certains syndromes spécifiques de fièvre périodique peuvent être diagnostiqués sur la base de tests biochimiques ou d’un défi avec le déclencheur connu. Un exemple du premier cas est le syndrome HIDS, qui est typiquement associé à un taux très élevé d’IgD dans le sang. Le déclenchement d’une crise dans les heures qui suivent une exposition généralisée au froid dans le cas du FCAS est un exemple de la seconde catégorie.
Les tests génétiques sont souvent définitifs s’ils sont positifs, mais toutes les mutations ne sont pas connues ou faciles à tester. Un test négatif n’exclut pas le diagnostic. Dans ces cas, le diagnostic doit être posé sur des critères cliniques. Les tests génétiques des gènes MEFV, TNFRSF1A et MVK détectent une mutation chez 20 % des patients présentant des symptômes cliniques évocateurs d’un syndrome de fièvre périodique.
Une réponse rapide et complète à un essai thérapeutique peut conforter le diagnostic clinique. La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) répond à la colchicine dans plus de 90 % des cas. Le blocage de l’interleukine-1 par des agents biologiques entraîne une résolution spectaculaire des symptômes quelques heures après la première injection dans certains syndromes spécifiques.
Traitement des syndromes de fièvre périodique héréditaire
Les crises aiguës de syndromes de fièvre périodique héréditaire sont généralement traitées par le repos au lit, des agents anti-inflammatoires, des analgésiques et parfois des corticostéroïdes systémiques. La fièvre ne répond pas à l’aspirine ou au paracétamol.
L’évitement des facteurs déclenchants, lorsqu’ils sont connus, peut réduire la fréquence des crises. Les personnes souffrant du syndrome familial associé au froid (FCAS) déménagent souvent dans des climats tempérés pour éviter les hivers froids et les étés chauds, par exemple.
Pour prévenir les épisodes fébriles, améliorer la qualité de vie et minimiser les complications à long terme, un traitement continu peut être nécessaire pour certaines formes. En dehors de la colchicine pour la fièvre méditerranéenne familiale, le traitement des syndromes de fièvre périodique héréditaire se fait avec des agents biologiques comme l’anakinra, administré par injection sous-cutanée. Le traitement doit être débuté le plus tôt possible afin de prévenir le développement de complications potentiellement mortelles dans ces syndromes de fièvre périodique.