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Image : « Circles » par Susanne Nilsson. Licence : CC BY-SA 2.0

Types de corps cétoniques et leur fonction

Nos corps comprennent 3 types de corps cétoniques :

• L’acétoacétate est un produit métabolique du foie. Il peut être converti en acétone et en bêta-hydroxybutyrate.

• L’acétone est un produit de la décarboxylation spontanée de l’acétoacétate ou de l’action de l’acétoacétate décarboxylase. Elle est éliminée par l’haleine ou dans les urines. L’acétone ne joue aucun rôle dans la régulation du métabolisme.

• Le bêta-hydroxybutyrate n’est pas, à proprement parler, un corps cétonique : il est dérivé de l’acétoacétate via l’action de la D-bêta-hydroxybutyrate déshydrogénase. C’est le corps cétonique le plus abondant.

L’acétoacétate et le bêta-hydroxybutyrate sont synthétisés dans la matrice mitochondriale des hépatocytes. Comme ils traversent facilement les membranes, le cerveau, les muscles du myocarde et les muscles squelettiques dépendent tous de la reconversion de ces substances lorsque le taux de glucose est faible. Comme le cerveau ne peut pas utiliser les acides gras pour produire de l’énergie parce que la barrière hémato-encéphalique n’est pas perméable aux acides gras, il dépend des corps cétoniques comme unique ressource énergétique pendant les périodes de jeûne. En utilisant les corps cétoniques, le cerveau peut réduire sa demande en glucose d’une moyenne d’environ 150 g/jour à 50 g/jour. Les corps cétoniques sont transportés vers le cerveau par les transporteurs monocarboxylates 1 et 2.

Activation de la synthèse des corps cétoniques

D’un point de vue biochimique, la synthèse des corps cétoniques sera renforcée chaque fois qu’il y a une présence accrue d’acétyl-CoA (la substance de départ de la synthèse des corps cétoniques), comme cela se produit pendant de longues périodes de jeûne ou de famine.

Le diabète sucré provoque également une accumulation d’acétyl-CoA : une baisse de la production d’insuline ou une résistance accrue à l’insuline entraîne une augmentation de la dégradation des acides gras qui, à son tour, conduit à une production accrue d’acétyl-CoA. L’acétyl-CoA ne peut entrer dans le cycle de l’acide citrique que s’il y a suffisamment d’oxaloacétate disponible pour la 1ère réaction de ce cycle ; or, dans le cas du diabète sucré, l’absorption du glucose du sang dans la cellule est inhibée, ce qui entraîne une activité réduite de la glycolyse et donc une production réduite de pyruvate et d’oxaloacétate.

Ce qui signifie que les patients diabétiques ont des quantités accrues d’acétyl-CoA et une carence simultanée en oxaloacétate, ce qui entraîne une intensification de la synthèse des corps cétoniques via les voies de l’acétyl-CoA et de l’HMG-CoA. De même, on tente d’augmenter la quantité d’oxaloacétate pour le cycle de Krebs par le biais d’acides aminés désaminés qui sont cétogènes, comme la leucine. La synthèse des corps cétoniques a lieu principalement dans les mitochondries hépatocytaires.

Apport d’acétyl-CoA

L’acétyl-CoA est le produit de diverses voies métaboliques :

• La dégradation des acides gras donne 1 acétyl-CoA à chaque cycle de bêta-oxydation.
• Le produit primaire de la glycolyse est le pyruvate, qui est décomposé en acétyl-CoA via la pyruvate déshydrogénase ou en oxaloacétate via la pyruvate carboxylase, pour finalement entrer dans le cycle de l’acide citrique.
• L’acétyl-CoA est également produit lors de la dégradation de certains acides aminés, opportunément appelés acides aminés cétogènes.

Cétogenèse

Étape 1

Dans un premier temps, 2 acétyl-CoA sont condensés pour former de l’acétoacétyl-CoA, catalysé par l’enzyme thiolase. Dans cette étape, 1 CoA est clivé, fournissant ainsi suffisamment d’énergie pour la synthèse du produit.

Étape 2

L’étape suivante, qui est catalysée par la β-hydroxy-β-méthylglutaryl-CoA synthase (HMG-CoA synthase), utilise de l’eau pour ajouter une autre molécule d’acétyl-CoA au carbone bêta de l’acétoacétyl-CoA.

Cette étape produit le β-hydroxy-β-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA), qui est un composé ramifié à 6 carbones et un intermédiaire dans la synthèse du cholestérol dans le cytosol.

Étape 3

Un acétyl-CoA est clivé par l’HMG-CoA lyase, produisant de l’acétoacétate.

Étape 4

L’acétoacétate peut maintenant soit être réduit en D-β-hydroxybutyrate par la D-β-hydroxybutyrate déshydrogénase dans une réaction NADH+H+-dépendante, soit subir une décarboxylation spontanée pour former de l’acétone.

Le bêta-hydroxybutyrate est le corps cétonique dont la concentration sanguine est la plus élevée pendant les périodes de jeûne ou de famine. La figure ci-dessous résume les réactions de la cétogenèse.

L’absorption des corps cétoniques

Les corps cétoniques qui ont maintenant été formés voyagent dans la circulation sanguine vers leur tissu cible. Le cerveau utilise les corps cétoniques avec l’aide des transporteurs de monocarboxylate (MCT).

Ces transporteurs sont situés, par exemple, dans la membrane plasmique des cellules endothéliales des astrocytes et des neurones ; ils organisent également le transport du lactate, qui peut être réduit en pyruvate. L’absorption se fait par symport de protons.

Utilisation des corps cétoniques

Les corps cétoniques peuvent être utilisés dans tout l’organisme (notamment le cerveau), à l’exception du foie, car cet organe fonctionne exclusivement comme site de synthèse.

Étapes 1 et 2

Dans la 1ère étape de l’utilisation (sauf si cela s’est déjà produit), le bêta-hydroxybutyrate est oxydé en acétoacétate, le 2e corps cétonique le plus fréquent dans le sang. Il s’agit d’une réaction NAD+-dépendante, catalysée par la bêta-hydroxybutyrate déshydrogénase.

Dans l’étape 2, l’acétoacétate est ensuite activé en acétoacétyl-COA par 1 des 2 mécanismes suivants :

• La 3-ketoacyl-CoA transferase transfère le groupe CoA du succinyl-CoA (un sous-produit du cycle de l’acide citrique) au groupe carboxyle de l’acétoacétate, donnant de l’acétoacétyl-CoA ainsi que du succinate.
• Catalysé par l’acétoacétyl-CoA synthétase, le CoA subit une réaction ATP-dépendante avec le groupe carboxyle de l’acétoacétate, formant de l’eau, de l’ATP et de l’acétoacétyl-CoA.

Étape 3

Dans la dernière étape, l’acétoacétyl-CoA est clivé par la thiolase avec l’utilisation de 1 CoA pour former 2 acétyl-CoA.

L’acétyl-CoA est maintenant disponible pour la production d’énergie dans le cycle de l’acide citrique et pour la synthèse des équivalents réducteurs nécessaires au fonctionnement de la chaîne respiratoire.

L’acidocétose

Un pH sanguin < de 7,35 est qualifié d’acidose. L’acidocétose est une acidose causée par une concentration sanguine élevée de corps cétoniques.

Les 3 types de corps cétoniques sont acides, c’est-à-dire qu’ils peuvent provoquer une réduction du pH sanguin, donnant lieu à une acidose. C’est pourquoi nous pouvons développer une acidocétose pendant les périodes de jeûne.