Les traitements actuels des chéloïdes et des cicatrices hypertrophiques comprennent l’IFN intralésionnel ; le 5-FU ; la doxorubicine ; la bléomycine ; le vérapamil ; l’acide rétinoïque ; la crème imiquimod 5% ; le tacrolimus ; le tamoxifène ; toxine botulique ; TGF-bêta3 ; rhIL-10 ; inhibiteurs du VEGF ; étanercept ; inhibiteurs du mannose-6-phosphate (M6P) ; extrait d’oignon ; association d’hydrocortisone, de silicium et de vitamine E ; PDT ; lumière pulsée intense (IPL) ; UVA-1 ; association de butyrate et d’acide docosahexaénoïque ; et UVB à bande étroite.
La thérapie IFN, y compris l’IFN alfa, l’IFN bêta et l’IFN gamma, a été démontrée dans des études in vitro pour réduire la production des fibroblastes chéloïdiens de l’ARNm du collagène de types I, III et VI.
L’IFN alfa et l’IFN bêta réduisent également la production des fibroblastes des glycosaminoglycanes (GAG), qui forment l’échafaudage pour le dépôt du collagène dermique. L’IFN gamma augmente la production de GAG.
Ifn alfa, IFN bêta et IFN gamma ont montré qu’ils augmentaient l’activité collagénase. Des études ont montré que l’IFN gamma module une voie apoptotique p53 en induisant des gènes liés à l’apoptose. p53 est une protéine synthétisée suite à des dommages à l’ADN. Une fois les dommages réparés, p53 est dégradée. On pense que les mutations de cette protéine prédisposent les cellules à l’hyperprolifération, ce qui peut entraîner la formation de chéloïdes. En outre, p53 est un puissant suppresseur de l’interleukine (IL)-6, une cytokine impliquée dans les conditions hyperprolifératives et fibrotiques.
L’IFN injecté dans la ligne de suture des sites d’excision de chéloïdes peut être prophylactique pour réduire les récidives. Berman et Flores ont rapporté une diminution statistiquement significative des récidives de chéloïdes dans une étude portant sur 124 lésions chéloïdes après un traitement postopératoire par injection d’IFN alfa-2b (5 millions d’U, 1 million d’U injecté par cm de cicatrice) dans les sites d’excision de chéloïdes (18%) par rapport à l’excision seule (51,1%) et au traitement par TAC (58,4%).
Tredget et al ont montré une augmentation significative du taux d’amélioration des cicatrices par rapport à la période de contrôle (P = 0,004) après avoir injecté à 9 patients présentant des cicatrices hypertrophiques 1 X 106 unités d’IFN alfa-2b recombinant humain par voie sous-cutanée, quotidiennement pendant 7 jours, puis 2 X 106 unités administrées 3 fois par semaine pendant 24 semaines au total. L’évaluation des cicatrices (P< .05) et le volume des cicatrices (P< .05) se sont également améliorés après 3 mois de traitement. Aucune récidive n’a été signalée après l’arrêt du traitement par IFN.
Conejo-Mir et al ont rapporté que 66 % des chéloïdes (n = 20) n’ont pas récidivé après 3 ans de suivi après avoir traité 30 chéloïdes par ablation au laser ultrapulse au dioxyde de carbone suivie d’injections sous-lésionnelles et périlésionnelles de 3 millions d’UI d’IFN alfa-2b 3 fois par semaine.
Dans une étude prospective de 2008, Lee et al ont rapporté des diminutions de la profondeur (81,6 %, P = 0,005) et du volume (86,6 %, P = 0,002) en traitant 20 chéloïdes avec une combinaison de TAC intralésionnel et d’IFN alfa-2b par rapport à seulement une amélioration non significative (P = 0,281 et P = 0,245, respectivement) obtenue dans 20 chéloïdes traitées avec le TAC seul.
Notamment, cependant, plusieurs études n’ont pas réussi à démontrer l’efficacité de l’IFN alfa-2b pour le traitement des chéloïdes et des cicatrices hypertrophiques, notamment une série de cas de 5 patients traités par Wong et al, une série de cas par al-Khawajah de 22 patients atteints de chéloïdes utilisant des doses d’IFN alfa-2b plus faibles que dans les études précédentes, et un essai clinique prospectif randomisé de Davison et al dans lequel 50 patients atteints de chéloïdes ont reçu des injections intradermiques peropératoires d’IFN alfa-2b à 10 millions d’U/mL ou de TAC à 40 mg/mL, les deux recevant une injection supplémentaire 1 semaine plus tard.
Les injections intralésionnelles de cicatrices hypertrophiques d’IFN gamma recombinant humain à 200 mcg (6 X 106 U) par injection pendant 4 semaines ont été rapportées par Pittet et al comme efficaces pour soulager les symptômes chez 6 des 7 patients et diminuer la rougeur, le gonflement, la fermeté et la surface des lésions chez 7 des 7 patients. A la semaine 16, la réapparition des symptômes était minime chez seulement 2 des 7 patients et une petite augmentation de la surface des lésions est survenue chez 4 des 7 patients, bien que ces lésions soient restées plus petites que la surface d’origine.
Le 5-Fluorouracil
Le 5-FU, un analogue de la pyrimidine avec une activité antimétabolite, inhibe la prolifération fibroblastique dans les cultures de tissus et est supposé réduire la cicatrisation postopératoire en diminuant la prolifération des fibroblastes. Son efficacité et son innocuité ont été rapportées lorsqu’il est utilisé en monothérapie ou en association avec d’autres médicaments (par exemple le TAC) pour le traitement d’autres affections fibrosantes, notamment la fibromatose digitale infantile, les coussinets articulaires, les nodules rhumatoïdes, ainsi que les réactions indésirables à un corps étranger et les complications granulomateuses sarcoïdales après injection de produits de remplissage des tissus mous. Certaines données suggèrent que le 5-FU est efficace dans le traitement des cicatrices hypertrophiques et est quelque peu efficace dans les petites chéloïdes. Plusieurs études ont montré l’efficacité du 5-FU.
Dans une étude rétrospective portant sur 1000 patients présentant des cicatrices hypertrophiques et des chéloïdes sur une période de 9 ans, le régime le plus efficace s’est avéré être 0,1 ml de TAC (10 mg/mL) et 0,9 ml de 5-FU (50 mg/mL) jusqu’à 3 fois par semaine.
Un total de 85% des chéloïdes ont montré une amélioration de plus de 50% dans une étude ouverte de Kontochristopoulos et al dans laquelle 20 chéloïdes ont été traitées une fois par semaine avec du 5-FU (50 mg/mL) intralésionnel pour une moyenne de 7 traitements, avec un taux de récidive de 47% dans l’année suivant le traitement. L’indice prolifératif Ki-67 était significativement réduit (P = 0,0001) après le traitement.
Nanda et Reddy ont traité 28 patients atteints de chéloïdes multiples dans le cadre d’un essai clinique prospectif, randomisé et non contrôlé, avec des injections intralésionnelles hebdomadaires de 5-FU à 50 mg/mL et ont rapporté que près de 80 % des patients présentaient une amélioration de plus de 50 %. Une régression à partir de la périphérie et un aplatissement se sont produits chez tous les patients. Chez 22 des 28 patients, les symptômes ont complètement disparu, tandis que les autres ont montré une bonne réponse. Une diminution de la taille a été rapportée chez 70% des patients.
Le 5-FU associé à d’autres thérapies augmente significativement l’efficacité par rapport aux modalités uniques.
Dans une étude randomisée en double aveugle, 40 patients présentant des chéloïdes ou des cicatrices hypertrophiques ont reçu 8 injections intralésionnelles hebdomadaires de TAC 10 mg/mL ou d’une combinaison de TAC 4 mg/mL plus 5-FU 45 mg/mL. À la semaine 12, les deux groupes ont montré une amélioration ; cependant, les lésions du groupe TAC plus 5-FU présentaient une pliabilité et un érythème, une hauteur, une longueur et une largeur significativement plus faibles (P< ,05) que celles du groupe TAC par rapport à la ligne de base (P< ,05).
Dans un essai clinique randomisé d’Asilian et al, 69 patients présentant des chéloïdes et des cicatrices hypertrophiques ont été traités par une combinaison de 5-FU (50 mg/mL), de TAC (40 mg/mL) et d’un laser à colorant pulsé (PDL) pompé par une lampe flash de 585 nm à 5-7,5 J/cm2, montrant qu’il était plus efficace que le TAC et le TAC plus 5-FU. À la semaine 12, une réduction statistiquement significative de la longueur, de la hauteur et de la largeur a été observée dans tous les groupes par rapport à la ligne de base (P< ,05). Dans un essai clinique randomisé, Manuskiatti et Fitzpatrick ont constaté une amélioration clinique statistiquement significative des cicatrices de sternotomie chéloïdiennes et hypertrophiques en utilisant ces 3 modalités séparément et une combinaison de TAC et de 5-FU par rapport à la ligne de base. Aucune différence n’a été constatée entre les 4 modalités de traitement.
Le 5-FU a été utilisé pour traiter un patient présentant des chéloïdes et des cicatrices hypertrophiques après une dermabrasion faciale. Le patient a reçu 6 injections intralésionnelles de 5-FU avec des feuilles de silicone appliquées ensuite sur une période de 3 mois. Au cours des 7 mois de suivi, une amélioration significative de la taille, de la couleur et de la texture des cicatrices a été constatée. En outre, la douleur et les démangeaisons avaient totalement disparu.
Sadeghinia et al ont comparé l’utilisation du TAC intralésionnel 40 mg/mL à 20 mg/cm2 de lésion et le tatouage au 5-FU (50 mg/ml) dans une étude en double aveugle. Quarante patients ont été randomisés en 2 groupes, qui ont reçu le traitement toutes les 4 semaines pendant 12 semaines. A la semaine 44, les deux groupes ont montré une amélioration de tous les paramètres (érythème, prurit, hauteur, surface et induration), mais l’amélioration était plus significative dans le groupe 5-FU (P< ,05).
Bien que certaines études aient montré de bons résultats, il semble que la triamcinolone soit une alternative mieux tolérée et moins toxique que le 5-FU dans la gestion des chéloïdes.
Doxorubicine (Adriamycine)
La doxorubicine (Adriamycine) est un agent chimiothérapeutique couramment utilisé qui inactive de manière irréversible la prolyl 4-hydroxylase dans les fibroblastes cutanés humains et qui s’est avéré inhiber l’assemblage de la chaîne alpha du collagène.
Sasaki et al ont montré par une analyse par électrophorèse sur gel de polyacrylamide au dodécylsulfate de sodium (SDS-PAGE) que la doxorubicine, à une concentration cliniquement thérapeutique de 12,5 µm, inhibe l’assemblage des molécules de collagène à triple hélice. L’analyse SDS-PAGE de cultures témoins a montré une grande fraction de polypeptides de procollagène marqués à la proline en conformation triple-hélice ; cependant, après l’ajout de doxorubicine à 12,5 µm, une très petite quantité de chaînes alpha intactes a été trouvée. Ces résultats suggèrent que l’altération de la cicatrisation observée chez les patients cancéreux qui reçoivent de la doxorubicine peut résulter de l’inhibition de la prolyl 4-hydroxylase.
Un autre mécanisme d’inhibition de la synthèse du collagène induit par la doxorubicine inclut l’inhibition de l’enzyme prolidase, qui est clé dans le processus de resynthèse du collagène, en clivant les imidodipeptides contenant du C-terminal, et en rendant la proline disponible pour son recyclage et la génération ultérieure de nouveau collagène. Muszynska et al ont démontré ce processus dans des fibroblastes de peau humaine en culture, suggérant également que cette inhibition est un événement post-traductionnel.
D’autres agents tels que la doxycycline, d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (c’est-à-dire l’acide acétylsalicylique, le salicylate de sodium, la phénylbutazone, l’indométhacine), la daunorubicine, la gentamicine, la nétilmicine, l’anthracycline) sont également capables d’inhiber la prolidase dans les fibroblastes cutanés humains en culture. D’autres études sont justifiées pour déterminer si la doxorubicine ou l’un des agents mentionnés ci-dessus peut être utile pour traiter les patients présentant des cicatrices excessives.
Bléomycine
Les injections de bléomycine provoquent une nécrose des kératinocytes avec un infiltrat inflammatoire mixte. Plusieurs études ont démontré que la bléomycine peut être utilisée efficacement pour traiter les chéloïdes et les cicatrices hypertrophiques.
La bléomycine a été administrée à une concentration de 1,5 UI/mL à 13 patients en utilisant la méthode des ponctions multiples. La bléomycine a été versée goutte à goutte sur la lésion, puis des ponctions multiples ont été réalisées sur les lésions à l’aide d’une seringue. Sept patients ont eu un aplatissement complet, 5 patients ont eu un aplatissement très significatif et 1 patient a eu un aplatissement significatif. De même, Espana et al ont également rapporté un aplatissement complet chez 6 des 13 patients, un aplatissement hautement significatif chez 6 des 13 patients et un aplatissement significatif chez un seul patient. Deux patients ont présenté une récidive sous forme d’un petit nodule 10 et 12 mois après la dernière infiltration.
Dans une autre étude portant sur 31 chéloïdes, les patients ont été traités par 3 à 5 infiltrations de bléomycine sur une période de 1 mois. Une régression totale s’est produite dans 84% des chéloïdes, et tant le volume de la chéloïde que la déficience fonctionnelle ont été réduits.
Bodokh et Brun ont rapporté un aplatissement complet chez 69,4% des 36 patients présentant des chéloïdes et des cicatrices hypertrophiques. Saray et al ont obtenu un aplatissement complet chez 73,3%, un aplatissement hautement significatif chez 6,7% et un aplatissement modéré chez 6,7% des lésions après l’administration d’injections intralésionnelles de bléomycine en jet chez 15 patients.
Dans le seul essai clinique randomisé utilisant la technique du tatouage, avec laquelle de plus petites quantités de médicament sont absorbées, minimisant ainsi les effets indésirables systémiques, Naeini et al ont rapporté des résultats significativement meilleurs avec la bléomycine intralésionnelle par rapport au groupe témoin (c’est-à-dire la combinaison de la cryothérapie et du TAC) dans les lésions de plus de 100 mm2 (P = 0,03). Des complications locales, telles qu’une hyperpigmentation, ont été observées chez 75 % des patients.
Cinquante patients présentant des chéloïdes et des cicatrices hypertrophiques ont été traités par bléomycine intralésionnelle. Trois applications ont été effectuées à 15 jours d’intervalle, et une quatrième et dernière application a été effectuée 2 mois après la troisième application. Un aplatissement complet a été observé dans 44 % des cas, un aplatissement significatif dans 22 % des cas, un aplatissement adéquat dans 14 % des cas et aucun aplatissement dans 20 % des cas. Le prurit a été complètement soulagé chez 89% des patients.
Manca et al ont constaté que l’électroporation en association avec la bléomycine est un traitement efficace pour les chéloïdes ou les cicatrices hypertrophiques ou pour ceux qui ne répondent pas aux autres traitements. Dans leur étude, 20 patients atteints de chéloïdes ou de cicatrices hypertrophiques présentaient une réduction médiane de 87 % du volume et 94 % des lésions présentaient une réduction de volume de plus de 50 %. Les scores de pliabilité et d’érythème des cicatrices étaient également réduits de manière significative. Un moindre prurit a été observé chez 89% des patients et la douleur a été réduite chez 94%.
L’association de la bléomycine et de corticoïdes intralésionnels tels que la triamcinolone a montré à plusieurs reprises de bons résultats. Plus récemment, Camacho-Martinez et al ont conçu une étude en deux parties. Ils ont utilisé 0,375 UI de bléomycine et 4 mg d’acétonide de triamcinolone pour 1 cm2 et cette procédure a été considérée comme acceptable pour le traitement des chéloïdes. Les meilleurs résultats ont été obtenus dans les chéloïdes de plus de 1 cm2 ou lorsqu’elles étaient divisées en zones carrées de 1 cm2.
Vérapamil
Le vérapamil est un inhibiteur calcique qui bloque la synthèse et la sécrétion des molécules de la matrice extracellulaire (ex : collagène, GAG, fibronectine) et augmente la fibrinase.
Dans une étude portant sur 22 patients atteints de chéloïdes, les patients ont été traités par excision chirurgicale en combinaison avec une reconstruction par plastie en W ou greffe de peau et injection de vérapamil (5 traitements de vérapamil à 2,5 mg/mL-variant les doses de 0,5 à 5 mL), selon la taille de la chéloïde) sur une période de 2 mois et ont été évalués lors d’un suivi de 2 ans. Deux patients présentaient des chéloïdes dont la taille avait diminué par rapport à la lésion initiale, 2 patients présentaient des cicatrices hypertrophiques, 4 patients présentaient un prurit et 1 patient présentait une chéloïde sur le site donneur (site de greffe de peau). La série de cas a rapporté une moyenne de 6,4 dans la satisfaction des patients sur une échelle de 1 à 10.
D’Andrea et al, à partir d’une étude comparative cas-témoins, ont rapporté une résolution chez 54% des patients dont les chéloïdes ont été traitées par une combinaison d’excision chirurgicale, de feuille de silicone et de vérapamil intralésionnel contre 18% dans le groupe témoin sans vérapamil intralésionnel. Le taux de récidive était de 36% dans le groupe actif après 18 mois de suivi.
Dans une série de cas, Skaria a rapporté une résolution complète de 4 des 6 chéloïdes et d’une des 2 cicatrices hypertrophiques à un an de suivi après l’excision chirurgicale de la cicatrice et une nouvelle injection intralésionnelle de vérapamil à des doses de 2,5 mg/mL.
Lawrence a rapporté des chéloïdes du lobe de l’oreille guéries à 55 % chez 52 % des patients après la combinaison d’une excision chirurgicale, de vérapamil intralésionnel et de boucles d’oreille à pression après un suivi moyen de 28 mois.
Dans un essai clinique randomisé, Margaret Shanthi et al ont comparé le vérapamil intralésionnel et le TAC intralésionnel pour le traitement des chéloïdes et des cicatrices hypertrophiques, rapportant une réduction de la vascularisation, de la pliabilité, de la hauteur et de la largeur dans les deux groupes après 3 semaines de traitement. Ce résultat s’est maintenu 1 an après l’arrêt du traitement. Bien que le taux d’amélioration ait été plus rapide dans le groupe TAC, globalement, aucune différence n’a été notée entre les 2 groupes.
Ahuja et al ont étudié 40 patients (48 cicatrices) et comparent les effets des injections de triamcinolone et de vérapamil. Ce groupe a conclu que même si le critère standard de traitement de première intention reste la triamcinolone, le vérapamil est presque aussi efficace, avec très peu d’effets indésirables, et offre une option thérapeutique pour traiter les cicatrices plus grandes et récalcitrantes.
Acide rétinoïque
L’acide rétinoïque diminue la synthèse normale des tonofilaments et de la kératohyaline, augmente la production de substances mucoïdes et le taux de croissance des cellules épidermiques, et inhibe la synthèse de l’ADN in vitro.
Dans un essai clinique impliquant 21 patients présentant 28 chéloïdes et cicatrices hypertrophiques, l’acide rétinoïque topique a été appliqué pendant au moins 3 mois deux fois par jour et a montré des résultats favorables dans 77 à 79% des lésions. Cela inclut une diminution de la taille et des symptômes de la cicatrice.
En outre, comme les rétinoïdes affectent le métabolisme du collagène, une autre étude portant sur 9 femmes et 2 hommes atteints de chéloïdes traités avec de la trétinoïne à 0,05% par voie topique pendant 12 semaines a montré une diminution significative du poids (P< .04) et de la taille (P< ,01) des chéloïdes en comparant l’état des lésions au début de l’étude et à la semaine 12.
Des études in vitro ont démontré que les rétinoïdes peuvent moduler la production de collagène et la prolifération des fibroblastes normaux et chéloïdiens. Les applications in vivo d’acide rétinoïque topique à 0,05% peuvent conduire à une réduction des cicatrices hypertrophiques chez 50 à 100% des patients et des chéloïdes chez moins de 20% des patients. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été la photosensibilité, la dermatite de contact irritante et l’atrophie cutanée.
Les rétinoïdes peuvent également être utilisés comme traitement préventif. Kwon et al ont comparé l’utilisation de gel de silicone et de crème de trétinoïne après avoir étudié 44 cicatrices post-chirurgicales. Ils ont constaté qu’après 24 semaines de traitement, les deux modalités thérapeutiques étaient aussi efficaces pour prévenir les cicatrices hypertrophiques et les chéloïdes par rapport au groupe témoin.
Imiquimod
L’imiquimod (1–1H-imidazoquinolin-4-amin) appartient à la famille des imidazoquinolines. L’imiquimod induit le TNF-alpha, l’IFN-alpha et l’IFN-gamma, l’IL-1, l’IL-4, l’IL-5, l’IL-6, l’IL-8 et l’IL-12 et modifie l’expression des marqueurs de l’apoptose.
Dans une étude, 13 chéloïdes ont été traitées par excision en association avec des applications nocturnes d’imiquimod 5% crème pendant 8 semaines. Dix patients avec 11 chéloïdes ont terminé l’étude de 6 mois, et aucune chéloïde n’a récidivé après 6 mois. Une légère irritation a été constatée lors de l’application de l’imiquimod, et certains patients ont eu besoin d’une période de repos sans traitement. Une hyperpigmentation a été ressentie par plus de la moitié des patients de l’étude.
Dans 2 études pilotes différentes, la crème d’imiquimod 5% a été appliquée sur des chéloïdes de lobe d’oreille post-rasées ou totalement excisées. Il a été démontré que le taux de récidive sur les chéloïdes post-rasées était de 0% après 12 mois de suivi et de 75% sans récidive après 24 semaines d’excision parallèle de la chéloïde. Bien que la présence d’effets indésirables locaux n’ait pas affecté le traitement, une période de repos était nécessaire.
Dans une étude différente, 15 patientes présentant des cicatrices hypertrophiques 2 mois après une chirurgie mammaire ont été traitées soit avec du pétrolatum, soit avec de la crème d’imiquimod 5%. Après 24 semaines, presque toutes les cicatrices traitées à l’imiquimod ont obtenu un meilleur score après évaluation par des échelles standardisées. Les résultats ont démontré que le traitement à l’imiquimod améliorait la qualité des cicatrices et la correspondance des couleurs après la chirurgie.
Plus récemment, dans l’étude de Chuangsuwanich et al, 45 patients présentant des chéloïdes excisées ont été traités avec de l’imiquimod 5% crème 2 semaines après l’opération, une nuit sur deux, pendant 8 semaines. Après une période de suivi de 6 à 9 mois, 10 des chéloïdes ont récidivé (taux de récidive global de 28,6 %), et des effets indésirables ont été constatés chez 13 patients (37,1 %). Il est intéressant de noter que les chéloïdes localisées sur le pavillon de l’oreille présentaient le plus faible taux de récidive (2,9 %) par rapport à celles situées sur la paroi thoracique ou le cou (83,3 % et 14,3 %, respectivement).
Tacrolimus
Le tacrolimus est un immunomodulateur qui inhibe le TNF-alpha. On a constaté que le Gli -1, un oncogène, est surexprimé dans les fibroblastes des chéloïdes. L’inhibition de cet oncogène peut rétablir le processus naturel d’apoptose et diminuer la prolifération de la protéine ECM. La rapamycine, un analogue proche du tacrolimus, a été utilisée dans une étude in vitro et s’est avérée inhiber l’oncogène gli -1, donnant ainsi une justification pour lancer des essais cliniques de tacrolimus topique et de rapamycine.
Dans une étude pilote ouverte, 11 patients ont utilisé du tacrolimus 0,1% en pommade deux fois par jour pendant 12 semaines sur leurs chéloïdes. Bien que les résultats ne soient pas statistiquement significatifs, l’étude a montré une diminution de l’induration, de la sensibilité, de l’érythème et du prurit pour la plupart des patients.
Kim et al ont observé la résolution d’une chéloïde chez un patient pendant une cure de tacrolimus topique pour une dermatite atopique.
Sirolimus
Le sirolimus est un inhibiteur de la cible mammalienne de la rapamycine (mTOR), une sérine/thréonine kinase qui régule l’expression du collagène. En inhibant mTOR, le sirolimus bloque la réponse à l’IL-2 et diminue le dépôt de la MEC. Comme la rapamycine, le sirolimus inhibe la transduction du signal Gli -1. Les kinases mTOR forment 2 complexes multiprotéiques distincts, mTORC1 et mTORC2. Dans une étude in vitro et ex vivo, il a été démontré que 2 composés, KU-0063794 et KU-0068650, sont des inhibiteurs compétitifs puissants et hautement sélectifs de mTORC1 et mTORC2 par rapport à la rapamycine, qui inhibe uniquement mTORC1. Les composés ont montré une activité antifibrotique prometteuse, avec une absence apparente de toxicité in vivo.
Une concentration plus élevée de VEGF et une plus grande densité de vaisseaux sanguins ont été constatées dans la couche basale de l’épiderme du tissu chéloïdien par rapport à la peau normale. Dans les kératinocytes chéloïdes et les fibroblastes coculturés exposés au sirolimus, l’expression du VEGF s’est avérée être régulée à la baisse de manière dose-dépendante. Par l’inhibition du VEGF, le sirolimus peut contrôler le profil d’expression des fibroblastes dermiques sous-jacents.
Tamoxifène
Le tamoxifène, un antiestrogène non stéroïdien synthétique utilisé pour traiter le cancer du sein, a montré qu’il inhibait la prolifération des fibroblastes chéloïdes et leur synthèse de collagène dans des cultures monocouches. Hu et al ont démontré que le tamoxifène présente une inhibition dose-dépendante et réversible de la contraction du fibroblaste dermique humain adulte in vitro.
Il a également été démontré que le tamoxifène réduit la production de TGF-alpha, et de son isoforme TGF-alpha1, par les fibroblastes chéloïdes in vitro. Mikulec et al ont montré que les fibroblastes chéloïdes ont une production de TGF-alpha1 significativement plus faible lorsqu’ils sont exposés à 16 µmol/L de tamoxifène au jour 2 de la culture par rapport aux fibroblastes chéloïdes témoins (P = 0,05).
Toxine botulique A
La toxine botulique A (BTA) est une neurotoxine qui provoque une paralysie flasque de la musculature locale et réduit la tension cutanée. Cette réduction de la force de traction de la peau au cours de la cicatrisation des plaies peut représenter une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement des chéloïdes.
Dans une étude in vitro, on a constaté que 64% des fibroblastes cultivés étaient dans la phase G0-G1 du cycle cellulaire lorsqu’ils étaient exposés à la BTA, tandis que 35,4% étaient dans les phases prolifératives (c’est-à-dire G2, M, S). En comparaison, les fibroblastes cultivés qui n’ont pas été exposés au BTA présentaient la distribution suivante : 36 % (G0-G1) et 64 % (phases prolifératives). L’effet du BTA sur la distribution du cycle cellulaire des fibroblastes peut indiquer que le BTA peut améliorer l’apparence éventuelle et inhiber la croissance des cicatrices hypertrophiques et des chéloïdes.
Dans une étude prospective et non contrôlée évaluant les effets du BTA dans le traitement des chéloïdes, 12 chéloïdes ont été injectées par voie intralésionnelle à une concentration de 35 U/mL, la dose totale variant de 70 à 140 U par séance. Les injections ont été effectuées à intervalles de 3 mois pendant un maximum de 9 mois. Après 1 an de suivi, les résultats thérapeutiques étaient excellents (n = 3), bons (n = 5) et passables (n = 4), aucun patient n’ayant échoué le traitement ou présentant des signes de récidive.
Dix-neuf patients présentant des cicatrices hypertrophiques ont reçu des injections intralésionnelles de BTA (2,5 U/mL à 1 mois d’intervalle) pendant 3 mois. Tous les patients ont montré une amélioration acceptable des cicatrices à 6 mois de suivi. Les scores d’érythème, de prurit et de pliabilité étaient significativement plus faibles après les injections de BTA par rapport au début de l’étude.
Dans une série de cas, 12 patients (n=10 blancs, n=01 chinois et n=01 sud-asiatiques) présentant des chéloïdes dans différentes parties du corps (n=9 présternales ; n=3 cou, cuisse et joue), précédemment traités avec des modalités conventionnelles, ont reçu entre 20 et 100 unités de BTA à chaque visite au cours des 5 dernières années (aucune fréquence spécifiée). Huit patients ont reçu des injections intradermiques alternées de triamcinolone. L’aplatissement complet des chéloïdes a été obtenu après un intervalle de 2 à 43 mois d’injections répétées. Deux des 12 patients ont eu des récidives adjacentes aux zones précédemment traitées. Un patient a développé une atrophie, entraînant une ulcération et une nouvelle récidive.
Les injections intramusculaires de BTA accompagnées de techniques de révision des cicatrices sur le visage peuvent aider à réduire le développement d’une cicatrice plus large.
Des études contrôlées, randomisées et de plus grande envergure sont justifiées pour déterminer le rôle de la BTA dans le traitement des chéloïdes et des cicatrices hypertrophiques.
TGF-bêta et isomères
Il a été démontré que le TGF-bêta et ses isomères jouent un rôle central dans les troubles fibrotiques caractérisés par une accumulation excessive de matériel matriciel interstitiel dans les poumons, les reins, le foie et d’autres organes. Il a été démontré que le TGF-beta1 et le TGF-beta2 stimulent les fibroblastes à produire du collagène et ont un effet direct et indépendant sur la contraction des fibroblastes in vitro. Cependant, le TGF-beta3 peut prévenir la cicatrisation.
Une étude de Shah et al a démontré que l’ajout exogène de TGF-beta3 réduit le dépôt de fibronectine et de collagène de types I et III dans les premiers stades de la cicatrisation cutanée chez le rat et dans la cicatrisation globale de la plaie.
Un nouveau produit antifibrotique, l’avotermine (Juvista, Renovo ; Manchester, Royaume-Uni) a été largement étudié. L’avotermine est dérivée du TGF-beta3 recombinant humain. Ce produit s’est révélé prometteur lors d’un essai de phase I et de deux essais de phase II réalisés au Royaume-Uni. Dans ces études, les plaies traitées avec l’avotermine ont montré une amélioration statistiquement significative de l’aspect des cicatrices, avec un taux de réponse supérieur à 70 %. Après avoir analysé les données de sécurité sur plus de 1500 sujets humains, l’avotermine ne semble pas présenter de problèmes de sécurité ou de tolérance pour une utilisation dans la prévention ou la réduction des cicatrices.
Dans un essai de phase II randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, au sein d’un même patient, visant à étudier l’innocuité et l’efficacité de 200 ng par 100 μL par cm linéaire de marge de plaie d’avotermine lorsqu’elle est administrée deux fois après une chirurgie de révision de cicatrice, l’analyse globale a montré que le critère d’évaluation primaire (c’est-à-dire l’évaluation photographique par un panel de profanes sur une période allant de la semaine 6 au mois 7 après la chirurgie à l’aide d’une échelle visuelle analogique) a été respecté (P = 0,038). L’évaluation de l’investigateur à 7 mois après l’intervention chirurgicale à l’aide d’une échelle visuelle analogique a également obtenu une signification statistique (P = 0,036). Environ 75 % des cicatrices évaluées à 7 mois des plaies traitées par l’avotermine ont été considérées comme ayant une structure plus proche de la peau normale par rapport au placebo dans l’analyse histopathologique.
Bush et al ont évalué 71 sujets (âgés de 18 à 45 ans) qui ont reçu de l’avotermine à 50 ou 200 ng/100 μL/centimètre linéaire de marge de la plaie. Les plaies incisionnelles sur la face interne de chaque bras supérieur ont été randomisées pour recevoir les éléments suivants : aucune injection (soins de plaie standard uniquement), 1 injection intradermique d’avotermine ou de placebo (immédiatement avant la chirurgie), ou 2 injections d’avotermine ou de placebo (immédiatement avant la chirurgie et 24 h plus tard). L’avotermine à la dose de 200 ng/100 μL/centimètre linéaire, administrée une ou deux fois, a permis d’obtenir des améliorations significatives de l’aspect des cicatrices par rapport aux témoins (P< 0,02 pour toutes les comparaisons). La dose de 50 ng, administrée deux fois, a permis d’améliorer significativement l’aspect des cicatrices par rapport au placebo (P = 0,043). Le traitement a été bien toléré.
Une étude randomisée en double aveugle (ie, RN1001-0042) a évalué l’efficacité et la sécurité de 4 doses d’avotermine administrées une fois. Un total de 156 patients subissant une chirurgie bilatérale pour éliminer les varices des jambes par ligature saphène-fémorale et stripping de la veine saphène interne ont été étudiés. Quatre doses différentes d’avotermine ont été administrées (5, 50, 200 ou 500 ng par 100 µL, à raison de 100 µL par cm linéaire de marge de la plaie). La principale variable d’efficacité était le score total de la cicatrice (ToScar) évalué entre 6 semaines et 7 mois. L’avotermine 500 ng a significativement amélioré l’aspect de la cicatrice de l’aine par rapport au placebo (différence moyenne du ToScar de 16 à 49 mm ; P = 0,036). Avotermin 500 ng par 100 µL par cm linéaire de marge de plaie administré une fois est bien toléré et améliore significativement l’aspect de la cicatrice.
La thérapie par TGF est actuellement étudiée dans le cadre d’essais cliniques en cours pour être utilisée comme traitement adjuvant après excision des chéloïdes du lobe de l’oreille.
Facteur de croissance épidermique
Le facteur de croissance épidermique (EGF) est un facteur de croissance produit par les plaquettes, les macrophages et les monocytes et est activé par la liaison avec le récepteur de l’EGF présent sur les kératinocytes et les fibroblastes. Il agit en stimulant la prolifération des kératinocytes et en modifiant l’activité des fibroblastes, ce qui permet de réduire le temps de cicatrisation et d’améliorer la résistance à la traction des cicatrices. On a découvert qu’il était impliqué dans la cicatrisation des plaies. Elle est régulée à la hausse au début de la période fœtale et serait une cytokine importante dans la cicatrisation fœtale sans cicatrice.
Le rôle de l’EGF humain recombinant (rhEGF) dans les cicatrices est en cours d’étude. Dans un modèle murin de plaie de pleine épaisseur, le rhEGF a diminué l’expression du TGF-beta1, supprimant le dépôt de collagène et réduisant les cicatrices cutanées.
Le rhEGF a également été étudié dans des études humaines. Shin et al ont évalué les effets du rhEGF pour la prévention des cicatrices après une thyroïdectomie. L’échelle de cicatrices de Vancouver (VSS) totale était significativement plus basse dans le groupe traité par rapport au groupe témoin, bien que l’érythème, la pigmentation, l’élasticité et l’hydratation n’étaient pas significativement différents.
Echafaudage d’hydrogel
L’échafaudage d’hydrogel est approuvé pour être utilisé en Europe pour l’amélioration de la cicatrisation des plaies et des cicatrices et est disponible sous la forme d’un échafaudage d’hydrogel de gélatine-dextran porcin injectable. Son autorisation concerne l’injection des sites d’incision immédiatement avant la fermeture. On pense qu’il fonctionne comme un treillis pour l’adhésion des fibroblastes, conduisant à une distribution plus régulée et organisée, avec un meilleur résultat de cicatrisation.
L’échafaudage d’hydrogel a également été étudié dans le traitement des chéloïdes. Berman et al ont étudié 19 sujets présentant 26 chéloïdes d’oreille. Ils ont été traités par une excision suivie d’une injection de 3 ml de l’échafaudage par 2,5 cm de marge de la plaie, ainsi qu’un rapprochement et une fermeture de la marge de la plaie. Après 12 mois de suivi, le taux de récidive était de 19,2 %, et chacune des récidives mesurait moins de 15 % du volume initial, 60 % des récidives mesurant moins de 5 %. De même, la satisfaction moyenne des patients concernant la cicatrice sur une échelle de 1 à 10 était de 9,9.
Autres cibles potentielles
Les cibles thérapeutiques potentielles comprennent l’homologue du décapentaplégique (Smad)3, la protéine-1 de la boîte du groupe de haute mobilité et la calcimycine.