Pathophysiologie
L’interaction entre des érythrocytes anormaux et des conditions hypoxiques, hyperosmolaires ou acidotiques conduit à la rhéologie anormale et à l’hémolyse caractéristiques du SCD. Dans l’Hb S, une valine polaire fortement hydrophobe prend la place d’un résidu d’acide glutamique non polaire et fortement hydrophile.5 Lors de la désoxygénation dans la microcirculation, les résidus hydrophobes de l’Hb S sont exposés et s’associent aux régions hydrophobes des molécules adjacentes. Cette polymérisation entraîne la génération de fibres rigides d’Hb S qui endommagent la membrane et le cytosquelette du globule rouge et font prendre à la cellule une forme de faucille. Ce processus de polymérisation est réversible lorsque l’oxygénation augmente, et la cellule peut reprendre sa forme discoïde native. Cependant, le cycle répété de falsification et de désenflement de la membrane du globule rouge peut entraîner des dommages permanents à la membrane de l’érythrocyte, une falsification irréversible et une hémolyse. La concentration corpusculaire moyenne en hémoglobine (CCMH) pourrait être le facteur le plus important contribuant à la vitesse de polymérisation de l’Hb S.5 Plus la CCMH est élevée, plus il y a de molécules d’hémoglobine disponibles pour participer à la polymérisation, et plus ces molécules sont proches les unes des autres, ce qui favorise encore davantage un environnement favorable à la polymérisation de l’Hb S18,19.
L’état d’oxygénation initial de l’érythrocyte a également un impact sur l’étendue et le taux de polymérisation.15,16 Une propriété intrinsèque de l’érythrocyte normal est sa capacité à se déformer facilement afin de passer dans des capillaires de diamètre inférieur au sien. La diminution de la déformabilité des érythrocytes et l’augmentation de leur rigidité peuvent entraîner une augmentation du temps de transit capillaire.19 La désoxygénation et le sickling favorisent une augmentation de la perméabilité de la membrane cellulaire aux cations potassium, sodium et calcium, ce qui entraîne un efflux d’eau hors de la cellule, une contraction du volume cellulaire et une augmentation résultante de la concentration en Hb S.5,19,20,21
En plus de l’obstruction mécanique des vaisseaux sanguins par des érythrocytes denses et falciformes, ces érythrocytes falciformes présentent une adhésion accrue aux protéines matricielles de l’endothélium vasculaire, comme la laminine,22,23 et causent ainsi des dommages directs à l’endothélium. L’intégrine α4β1, la protéine associée à l’intégrine, le glycolipide sulfaté, la protéine luthérienne, la phosphatidylsérine, la protéine de la bande 3 et la CD36 sont des molécules d’adhésion exprimées dans les globules rouges falciformes.24-26 Les globules rouges immatures appelés réticulocytes augmentent dans les DSC suite à une hémolyse intravasculaire. Ces cellules présentent également une augmentation des molécules d’adhésion, comme l’intégrine α4β1,27-29 qui favorisent l’adhésion pathologique à l’endothélium vasculaire, spécifiquement à la molécule d’adhésion cellulaire vasculaire-1 (VCAM-1). L’activation directe des cellules endothéliales se produit en réponse à des cytokines circulantes élevées telles que le facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α) et l’interleukine-1β (IL-1β),30,31 qui régulent à la hausse l’expression des molécules d’adhésion endothéliale comme la molécule d’adhésion intercellulaire-1 (ICAM-1), VCAM-1, la sélectine E et la sélectine P32,33.
L’inflammation joue probablement un rôle dans le processus vaso-occlusif dans la MCS. Lutty et ses collègues ont démontré la rétention des globules rouges SS et l’adhérence des globules rouges dans les fractions riches en réticulocytes dans la rétine et la choroïde d’yeux de rats dans des conditions hypoxiques ou après une stimulation par le TNF-α.34-36 Le TNF-α et l’IL-1 peuvent contribuer à la vaso-occlusion en accélérant la production de molécules d’adhésion sur l’endothélium vasculaire et en activant les leucocytes polymorphonucléaires30. Il a été démontré que le TNF-α et l’IL-1 étaient régulés à la hausse dans les sérums des personnes atteintes de MCS au départ.31,37,38
L’oxyde nitrique (NO) est un puissant vasodilatateur et régulateur du tonus vasculaire ; il est dérivé de la NO synthase endothéliale vasculaire. La DICS a été associée à une augmentation des espèces réactives de l’oxygène, qui piègent le NO et métabolisent l’arginine, son précurseur.7 La l-arginine sous forme de supplément oral a été administrée pour induire la production de NO chez des souris drépanocytaires transgéniques.38,39
Le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), qui est régulé à la hausse par l’hypoxie, est présent dans le sérum des patients atteints de DICS au départ, et est élevé pendant les crises vaso-occlusives40. Un taux élevé de VEGF a été mis en évidence dans les yeux atteints de rétinopathie drépanocytaire.41,42 Il a également été démontré que le VEGF augmente les niveaux des molécules d’adhésion cellulaire, ICAM-1 et VCAM-1.43,44 L’angiopoïétine-1 (Ang-1) et l’angiopoïétine-2 (Ang-2) interagissent avec le récepteur Tie-2 sur les cellules endothéliales, régulant ainsi l’angiogenèse. L’Ang-1 est responsable du maintien et de la stabilisation des vaisseaux sanguins matures, tandis que l’Ang-2 entraîne la déstabilisation des vaisseaux et la dissociation des péricytes et est régulée à la hausse par l’hypoxie et le VEGF.45 L’interaction entre ces protéines pourrait être importante dans la pathogenèse de la MCS.