Mécanisme de toxicité
Les venins de vipère à noyau sont une combinaison complexe de protéines enzymatiques et non enzymatiques (encadré 75-1). Le but premier du venin n’est pas de tuer mais plutôt d’immobiliser la proie et de prédigérer ses tissus. Le venin est dérivé de glandes salivaires modifiées. Le venin est composé à 90 % d’eau et contient un minimum de 10 enzymes et de 3 à 12 protéines et peptides non enzymatiques chez chaque serpent. Les composants non enzymatiques, appelés « fraction tuante », ont une dose létale médiane (LD50) plus de 50 fois inférieure à celle du venin brut.
Plus de 60 polypeptides purifiés ont été identifiés dans les venins de crotalidés. Environ 50 fractions enzymatiques de venin de crotalidés ont été caractérisées. Les enzymes protéolytiques de type trypsine, qui sont catalysées par des métaux (par exemple, le calcium, le magnésium et le zinc), sont des constituants communs du venin de vipère pit et provoquent une destruction marquée des tissus. L’arginine ester hydrolase est un agent libérant de la bradykinine qui peut avoir un effet négatif sur l’activité de coagulation. Les enzymes de type thrombine peuvent également être à l’origine d’une augmentation de l’activité de coagulation. La protéase H, enzyme du venin du crotale diamantin de l’Est (C. adamanteus), induit une hémorragie systémique.6 Cinq toxines protéolytiques du venin du crotale diamantin de l’Ouest (C. atrox) induisent une hémorragie en clivant la laminine et la membrane basale au niveau de la bande A.7,8 La crotavirine, présente dans le venin du crotale des prairies (C. viridis viridis), est un puissant inhibiteur de l’agrégation plaquettaire et empêche l’interaction plaquette-collagène en se liant aux fibres de collagène. L’interférence avec l’interaction plaquette-collagène a pour effet net de bloquer les fonctions plaquettaires médiées par le collagène, telles que l’adhésion, la réaction de libération, la formation de thromboxane et l’agrégation.9 Le mécanisme prépondérant de l’afibrinogénémie observée chez un patient après une envenimation par le crotale diamantin occidental (C. atrox) est le reflet d’une fibrinogénolyse et non d’une coagulopathie primaire par consomption. La fibrinogénolyse résulte d’une activation indirecte du plasminogène par l’activateur du plasminogène vasculaire.10
Les différences de venin au sein d’une espèce induites par l’âge du serpent sont mises en évidence par une étude sur les crotales du Pacifique Nord (Crotalus viridis organus) dans laquelle il a été démontré que les venins adultes avaient une activité protéase fibrinogénolytique environ cinq fois plus élevée. Deux bandes de protéase ont été identifiées chez les serpents juvéniles et subadultes, et quatre bandes ont été identifiées dans le venin adulte par filtration sur gel.11 Une métalloprotéinase de zinc dotée d’une activité fibrinolytique a été isolée du venin des copperheads (Agkistrodon contortrix) et est appelée fibrolase. Un site de clivage spécifique de la fibrolase se trouve dans la chaîne alpha de la fibrine. La complexité de la question de la variation des composants du venin est mise en évidence par les différences constatées dans la fibrinolyse et l’inactivation du complément des venins de différents crotales à queue noire (Crotalus molossus molossus). Une étude portant sur 72 venins individuels de crotales à queue noire a permis de tirer la conclusion suivante : il n’y avait pas de différences de venin en fonction de la distribution géographique ; cependant, la variabilité individuelle des venins était suffisamment significative pour être identifiée comme une réalité clinique importante.12
L’hyaluronidase, présente dans la plupart des venins, catalyse le clivage des liaisons glycosidiques internes et des mucopolysaccharides, ce qui entraîne une diminution de la viscosité du tissu conjonctif. L’hyaluronidase est communément appelée le « facteur de propagation » car cette dégradation facilite la pénétration d’autres composants du venin dans les tissus. La collagénase est également présente dans le venin, et sa fonction principale est de digérer le collagène, décomposant ainsi le tissu conjonctif.
L’enzyme phospholipase A est distribuée dans tous les venins de vipère à fosse. Cette enzyme catalyse l’hydrolyse des liaisons esters gras des diacyl phosphatides, qui forment des lysophosphatides et libèrent des acides gras insaturés et saturés. Il existe de nombreuses isoenzymes antigéniquement différentes. Une certaine controverse existe quant à l’étendue des effets neurotoxiques que ces isoenzymes peuvent avoir. De nombreuses substances cellulaires peuvent être libérées par cette enzyme, notamment l’histamine, les kinines, la substance à réaction lente, la sérotonine et l’acétylcholine. L’ampleur de la libération de ces composés physiologiquement actifs dépend très probablement de la capacité de la phospholipase A à dégrader les membranes. Une enzyme, la phospholipase B, peut également être présente et est responsable de l’hydrolyse des lysophosphatides. Les phosphodiestérases, comme la diester phosphohydrolase, libèrent le 5′-mononucléotide, s’attaquant ainsi à l’ADN et à l’ARN et aux dérivés de l’arabinose. La l-Aminoacide oxydase catalyse l’oxydation des l-alpha-aminoacides et des l-alpha-hydroxyacides. C’est la plus active des oxydases d’acides aminés connues et elle a été trouvée dans tous les venins de vipères noires étudiés ; elle est responsable de la couleur jaune du venin. La Nicotinamide adénine dinucléotide (NAD)-nucléotidase est présente dans le venin d’Agkistrodon mais pas dans celui de Crotalus. Cette enzyme catalyse l’hydrolyse des liaisons N-ribosidiques du NAD, formant de l’adénosine diphosphate riboside et du nicotinamide. Les autres enzymes éventuellement présentes dans le venin de vipère sont l’ARNse, la DNAse, la 5′-nucléotidase et la lactate déshydrogénase. Des effets cardiotoxiques directs des protéines du venin ont été mis en évidence dans certains venins de vipères à fosse, notamment les crotales diamantins.
Un point essentiel est que le syndrome d’envenimation reflète la complexité du venin. L’organisme doit répondre aux effets de multiples fractions de venin, métaboliser chacune d’entre elles et traiter la myriade de métabolites qui en résulte. Outre les propriétés pharmacologiques individuelles de ces protéines et de leurs métabolites, il a été démontré que certains composants agissent en synergie pour produire des effets ou des réactions spécifiques. L’effet net de cette interaction du venin avec la réponse de la victime est un ragoût métabolique de peptides toxiques et d’enzymes digestives. De plus, la catégorisation traditionnelle des vipères à fosse comme ayant uniquement des venins hématotoxiques devrait être réévaluée car certaines sous-populations de crotales ne possèdent qu’un venin neurotoxique.
Le crotale moyen a besoin de 21 jours pour reconstituer le venin dépensé. Les peptides de la « fraction létale » sont les premiers à se régénérer. Cela ajoute encore une autre variable à une envenimation donnée.
Les peptides de la « fraction létale » sont les premiers à se régénérer.