54歳の白人男性が、両肩と左手に急性の痛みを訴え、びまん性の腫れも見られるため、地元の救急外来を受診しました。 患者の説明によると、2週間前に心臓発作を起こして入院したとのことです。 記録によると、患者はST上昇型心筋梗塞を発症しており、治療は経皮的介入（PCI）と薬剤溶出性ステントの留置、クロピドグレルの負荷量による抗血小板療法を行っていました。
心筋梗塞に左心室血栓が合併していたため、患者はクロピドグレルとアスピリンの二重抗血小板療法を受けていたが、両肩の痛みと左手の痛みと腫れを訴えて救急外来を受診した。
薬歴を確認したところ、症状はスタチンによる筋痛ではないかと考えられ、アトルバスタチンを中止した。
1週間以内に、この男性は肩の痛みが強くなったと言って救急外来を訪れました。
臨床評価
診察中、患者は楽な姿勢で座っており、心拍数は88bpm、血圧は156/57mmHg、体温は100°F（37.8°C）でした。
神経学的評価では、感覚機能は正常、深部腱反射は正常、四肢の筋力は正常であるが、例外として左上腕の近位筋と遠位筋の両方の力が4/5である。
患者の関節を検査したところ、以下のような多くの問題が見つかりました。
- 両手の2～5指にHeberdenの結節とBouchardの結節
- 左手と手首の背側に腫れと圧痛がある。 可動域の減少を伴う
- 両肩の能動・受動可動域の制限
- 圧痛のない微小な胸水、右膝の可動域は正常
検査・画像診断の結果
- 白血球数。 13.5K/mm3（正常値＝3.7～10.5K/mm3）、好中球78％、リンパ球8.1％、好酸球0.9％（正常値）
- 血中尿素窒素：38mg/dL（正常値＝10～20mg/dL）
- 血清クレアチニン：1.3mg/dL（正常値＝0.7～1.3mg/dL）
- 赤血球沈降速度（ESR）：101mm/h（正常値＝0～15mm/h）
- C反応性タンパク質（CRP）：29.
- CRP：29.7mg/dL（正常値：0-0.5mg/dL）
血清尿酸値、肝機能、血清クレアチンキナーゼは正常範囲内でした。
頸椎のMRIでは、両腕のしびれや左手の脱力感の原因はC5-C6の重度の狭窄であることが確認されました。 患者は頸椎を安定させるために柔らかい頸椎カラーを装着しています。
3日目：継続的な調査
入院3日目、患者の左手はもはや腫れも痛みもありません。
炎症は続いており、ESR（116mm/h）とCRP（26.6mg/dL）の上昇が続いています。
4日目：除外診断
スタチンによる筋肉痛、感染症、結晶性関節症、関節リウマチ、他の薬剤による免疫介在性反応など、他の可能性のある原因を除外した上で、クロピドグレル誘発性急性多関節炎症性関節炎と仮診断します。
臨床医は、PCI後の血栓症予防のために、クロピドグレルを中止し、プラスグレル10mgを1日1回経口投与し、継続的にアスピリンを投与することに変更します。 24時間以内に、患者の右腕の腫れと痛みが治まりました。 また、検査では、ESRが11mm/h、CRPが5.1mg/dLと、炎症が抑制されています。
C5-C6に重度の狭窄があるため、患者の手や腕に両側のしびれ、左腕の脱力感が続いているが、これらの症状は安定している。
Q2:
考察
この症例を報告した臨床医1は、クロピドグレル関連の炎症性関節炎は稀な疾患であり、高度な疑念が必要であると述べている。
他に考慮すべき原因としては、スタチンによる筋肉痛、感染性結晶関節症、関節リウマチ、他の薬剤による免疫介在性反応などが挙げられます。
移動性多発性関節炎と多関節性痛風との鑑別に役立つ本症例の特徴として、痛風性関節炎では、各関節の症状は通常、積極的な介入なしに約3～10日間持続するが2、本症例では1～2日後に別の関節に症状が移動したことが挙げられる。
また、急性痛風発作の際、血清尿酸値は正常または低値であることが多いのですが3、この患者では血清尿酸値が上昇していました（著者らはこれを急性腎不全によるものとしています）。 また、この患者の好酸球数が正常範囲内であったことから、急性アレルギー反応の可能性は除外されています4-6
同じ報告の中で、著者らは、左肩と左腰の痛みを呈した77歳の白人男性に、クロピドグレルに対する同様の反応があったことを述べています。
2人目の患者の場合、初期症状である移動性の関節痛と腫れは、おそらくヒドロモルフォンとコルヒチンによる治療の影響もあり、断続的であり、自覚的な発熱、寒気、体重減少、無力感を伴っていました。
著者らは、今回報告された症例では、クロピドグレルの投与から症状の発現まで、わずか2～3日しか経過していないことを指摘しています。 これは、クロピドグレルとアスピリンの二重抗血小板療法を開始してから約1週間後に症状が現れた2人目の患者とは対照的です。
起立耐性失調後の二重抗血小板療法は、数十年前から冠動脈疾患の管理に用いられており7、ステント血栓症、心筋梗塞、そして場合によっては心血管死のリスクを低減するために重要であると著者らは指摘しています8,9。
クロピドグレルは、チエノピリジン系の選択的かつ不可逆的なアデノシン二リン酸（ADP）受容体/P2Y12阻害剤です。 クロピドグレルの炎症促進作用のメカニズムは不明であるが、インターフェロン-γ、インターロイキン（IL）-6、IL-1βなどの炎症性サイトカインの増加を介して、血小板ではなく細胞に作用している可能性がある10
チクロピジンを投与された患者で同様の炎症性関節炎の症例が報告されているが、このような稀な症例は薬効を表すものではないようである。
注目すべきは、チクロピジンの症例報告11により、「Careless talk may cost lives in attributing adverse events to ADP receptor antagonists」と題した注意喚起のコメンタリー12が作成されたことです。
この症例の著者は、意識を高め、正確でタイムリーな診断を向上させるために、このような副作用を報告することの重要性を強調しています。 Ayesha B, et al: Clopidogrel-Associated Migratory Inflammatory Polyarthritis. Am J Case Rep, 2019; 20: 489-492
2.Schlee S, et al: Crystal arthritides – gout and calcium pyrophosphate arthritis: 第2部：臨床的特徴、診断および鑑別診断。 Z Gerontol Geriatr 2018; 51(5): 579-584
3.Badulescu M, et al: Acute gout attack with normal serum uric acid levels. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi, 2014; 118(4): 942-945
4.Calogiuri GF, et al: チエノピリジン系薬剤の過敏性反応の症状パターンに基づくアレルギー専門医と心臓専門医の共同分類とその管理戦略への影響。 Int J Cardiol, 2016; 222: 509-514
5. Dong P, et al: Genetic polymorphism of CYP2C19 and inhibitory effects of ticagrelor and clopidogrel towards post-percutaneous coronary intervention (PCI) platelet aggregation in a acute coronary syndromes (急性冠症候群患者における経皮的冠動脈インターベンション後の血小板凝集に対するチカグレロルおよびクロピドグレルの抑制効果). Med Sci Monit 2016; 22: 4929-4936
6.Jia M, et al: Novel oral P2Y12 inhibitor prasugrel vs. clopidogrel in patients with acute coronary syndrome（急性冠症候群患者における新規経口P2Y12阻害剤プラスグレルとクロピドグレルの比較。 6つの研究に基づくエビデンス。 Med Sci Monit 2015; 21: 1131-1137
7.Muller KA, et al: Platelet, inflammation and anti-inflammatory effects of anti-platelet drugs in ACS and CAD. Thromb Haemost 2015; 114(3): 498-518
8.Dalby AJ, et al: Dual antiplatelet therapy in patients with diabetes and acute coronary syndromes managed without revascularization. Am Heart J 2017; 188: 156-166
9. Lettino M, et al: Antiplatelet and antithrombotic treatment for secondary prevention in ischaemic heart disease. Eur J Prev Cardiol 2017; 24(3 Suppl.): 61-70
10. Garcia AE, et al: P2Y12受容体拮抗薬であるクロピドグレルは、ペプチドグリカン多糖類誘発関節炎のラットモデルにおける炎症反応を増強する。 PLoS One 2011; 6(10): e26035
11. Dakik HA, et al: Drug points: 急性関節炎に関連するチクロピジン。 BMJ 2002; 324(7328): 27
12. Green MJ, et al.解説。 ADP受容体拮抗薬に起因する有害事象について、不用意な発言が命取りになるかもしれません。 BMJ 2002; 324:1039