アミロイド前駆体タンパク質のプロセッシング
世界的に見ても、アルツハイマー病（AD）は最も一般的な神経変性疾患である。
アミロイド前駆体タンパク質（APP）は、100-140 kDaの膜貫通型糖タンパク質で、アルツハイマー病の発症に重要な役割を果たしています。 健康な人では、APPがαセクレターゼによって切断されると、C83カルボキシ末端フラグメントと可溶性APPが生成され、正常なシナプス伝達に関連している。
病気の状態では、APPはまずβセクレターゼによって異常に切断され、次にγセクレターゼによって切断される。 これにより、アミロイドβ（Aβ）ペプチドであるAβ40およびAβ42が放出され、これらのペプチドは、オリゴマー化、凝集、およびその後のプラーク形成が可能な神経毒の断片となる。 Aβ40/42の蓄積は、イオンチャネルを阻害し、カルシウムのホメオスタシスを妨げ、神経細胞のエネルギー代謝を低下させ、最終的には神経細胞の死につながります。
APP Processing by Secretase Enzymes
Plaque Formation in Alzheimer’s Disease (AD)
ADの3つの特徴には次のようなものがあります。
- プラーク：細胞外のAβタンパク質が凝集してできるもの
- タングル：細胞内のタウタンパク質が凝集してできるもの
- 神経変性：広範囲にわたる神経細胞の減少を特徴とし、認知機能の低下をもたらすもの。
上記のようなAPPの異常なプロセシングと神経毒性のあるAβ断片の放出により、まずAβがオリゴマーに凝集し、続いてそれが集まってフィブリルを形成する。 次に、このフィブリルが集まってアミロイド斑を形成する。
APPとアミロイドβの測定
ADにおけるAPPとAβの生理的・病理的機能を明らかにするためには、これらのタンパク質を正確かつ確実に測定する方法が重要である。
Aβの溶解度と量は、ADの様々な症状に関与している。
Aβの溶解度と量は、ADの症状の違いに関係していると言われています。APPは高濃度で存在するのに対し、Aβはヒトの脳脊髄液中では低濃度（ピコモル）で存在します。
血漿中のAβの検出は困難であったが、質量分析などの方法で進歩してきた。
最近の研究では、Aβが蓄積すると、ミクログリアによる貪食とクリアランスが起こることが示唆されている。
治療法として、製薬会社は脳内のAβ濃度を低下させる新しい治療法の開発に取り組んでいます。
治療法として、製薬会社は、脳内のAβレベルを低下させる新しい治療法の開発に取り組んでいますが、プラークのクリアランスを助ける抗アミロイド免疫療法は、ADの治療の方向性を示す可能性があります。