未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）の変化を伴う非小細胞肺癌（NSCLC）は、臨床的には非常に重要です。
未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)変化を伴う非小細胞肺癌(NSCLC)は、喫煙とは無縁のアグレッシブなサブタイプです。
「ALKの変化を伴う非小細胞肺がんは、喫煙とは無縁のアグレッシブなサブタイプであり、この病気を発症した患者は、典型的なNSCLC患者よりも平均で10～15歳若い傾向があります。
「このような患者さんは、診断時に転移性疾患を持つ傾向があり、脳への転移の傾向もあります」と、ノバルティスバイオメディカルリサーチ研究所のトランスレーショナルクリニカルオンコロジーのグローバルヘッドであり、ボストンのマサチューセッツ総合病院の胸部がんセンターの元ディレクターであるアリス・ショー医学博士は述べています。
ALK陽性のNSCLCでは、ALK遺伝子が別の遺伝子であるEML4（echinoderm microtubule-associated protein-like 4）と融合し、細胞の異常な成長を促進する独自のALKタンパク質が生成されます。
「非小細胞肺がん患者の約4〜5％に見られるので、パイの小さな一片です」とShaw氏はMedpage Todayに語りました。 “しかし、世の中には非常に多くの非小細胞肺がん患者がいるので、4〜5%でも患者の絶対数は多いのです。
ここ十数年のALK陽性NSCLCに対する標的治療薬の開発は、この疾患の自然史に大きな影響を与えました。 ショウ氏によると、ALKの標的療法がなかった場合、ALK陽性のNSCLC患者は細胞毒性化学療法で治療され、全生存期間の中央値は12カ月から16カ月でした。
「一般的に、若くて健康な非喫煙者が転移性肺がんにかかっていることが多いので、当時は非常に厳しい確率でした。 “現在では、多くの研究で、この種の肺がんの患者は平均5年以上、中には8年生存するという研究もあります。
これらの標的療法の最初のものは、ALK阻害剤のクリゾチニブ（ザルコリ）で、局所進行性または転移性のALK陽性NSCLC患者の治療薬として、2011年にFDAから早期承認を受け、2013年には完全に承認されました。
クリゾチニブは「信じられないほどよく効きました」とShawは言います。 “
クリゾチニブは「信じられないほどよく効きました」とShaw氏は述べています。「高い奏効率を示し、当時の無増悪生存期間の中央値は9～10カ月と、非小細胞肺がんの中ではかなり良好なものでした。
それ以降、クリゾチニブに対する耐性のメカニズムが研究されるようになり、クリゾチニブに抵抗性を示すALKの変異を持つ患者が特定されるようになりました。
「これらはすべて、クリゾチニブよりも強力で、クリゾチニブに抵抗性を示す突然変異を克服することができます。 “
2014年、セリチニブは転移性ALK陽性NSCLC患者の2次治療として加速承認され、2017年には第3相ASCENT試験の結果に基づき1次治療として承認されました。
また、2017年には、アレクチニブとクリゾチニブを比較した第3相ALEX試験の結果に基づき、アレクチニブが1次治療として承認されました。
「現在、アレクチニブは一般的にフロントラインで好まれる薬剤です」と、オーロラにあるコロラド大学医学部のJose Pacheco氏（MD）はMedpage Todayに語りました。 “ブリガチニブが承認されていることは知っていますが、ファーストラインではアレクチニブがブリガチニブよりも先に発売されており、非常によく効くことがわかっています。
しかしながら、アレクチニブをはじめとする第二世代の阻害剤では、いまだに患者さんが失敗することがあります」とShaw氏は述べています。 “
第3世代のALK阻害剤–ロルラチニブ（ロルブレナ）–が開発され、脳に高濃度で浸透し、さらに第2世代の阻害剤ではできない既知のALK耐性変異のすべてを克服するように特別に設計されています。”
2018年、ロルラチニブは、転移性疾患に対してクリゾチニブと少なくとも1種類の他のALK阻害剤で病状が進行したALK陽性NSCLC患者、または転移性疾患に対する最初のALK阻害剤治療としてアレクチニブまたはセリチニブで病状が進行したALK陽性NSCLC患者を対象に、第II相試験に基づいてFDAの承認を取得しました。
最近では、ショーがマサチューセッツ総合病院に在籍していたときに主導した第3相のCROWN試験で、ALK陽性の進行したNSCLCの一次治療として、lorlatinibがcrizotinibよりも優れていることが示されました。
296名の患者さんを対象としたこの試験では、1年間のPFS率がlorlatinibでは78%であったのに対し、crizotinibでは39%でした（HR 0.28, 95% CI 0.19-0.41）。
「私たちが強調したもう一つの点は、この薬剤のCNS活性がフロントラインで非常に優れていることです。 “私たちは、頭蓋内での奏効率や頭蓋内での進行率を調べるために多くの作業を行いました。そして、lorlatinibが脳転移を治療するだけでなく、脳転移の発生を防ぐことができることは非常に重要です。
具体的には、測定可能な脳転移を有する患者のうち、ロルラチニブ投与群の82%が頭蓋内で奏効したのに対し、クリゾチニブ投与群では23%であり、ロルラチニブ投与群の71%が頭蓋内で完全奏効したことがわかりました。
「クロストライアル比較では、lorlatinibの方が優れていることが示唆されましたが、これはクロストライアル比較であり、同じ患者集団ではないため問題があります」とPacheco氏は述べています。
「腫れと末梢神経障害は、おそらく患者さんが訴える最も一般的な2つのことで、投与量を減らす最大の理由です」とPacheco氏は言います。 “
ファーストラインでどの薬剤が好まれるかについて、Pacheco氏は、安全性プロファイルと疾患の特徴によると示唆しています。
「例えば、患者が非常に悪い高血圧症を患っている場合、ブリガチニブには高血圧症の問題があるため、使いたくないかもしれません。 “また、すでに末梢神経障害がある患者さんは、lorlatinibを使いたがらないかもしれません。
今後、ショーは、次のステップとして、必ずしも第4世代の薬剤を開発するのではなく、lorlatinibに対する耐性のメカニズムをよりよく理解することを提案しました。
「抵抗性のほとんどは、ALK独立性またはオフターゲット抵抗性メカニズムと呼ばれるものによって引き起こされるのではないかと思いますが、そのためには併用療法が必要になるでしょう」と彼女は言い、MEK、MET、SHP2阻害剤など、ロルラチニブとのさまざまな併用療法を検討するいくつかの第1相臨床試験が開始されていることを付け加えました。”
Disclosures
Shawは、Blueprint Medicines社とFoundation Medicine社から顧問料と講演料を、KSQ Therapeutics社から顧問料を、所属機関に支払われたグラントサポートを、コンサルティング料を受け取ったと報告しています。 Loxo Oncology社およびTurning Point Therapeutics社からの助成金およびコンサルティング料、Bayer社、Natera社、武田薬品工業株式会社、EMD Serono社、Syros Pharmaceuticals社、中外製薬株式会社、Achilles Therapeutics社、ArcherDX社からのコンサルティング料。
所属機関に支払われたグラントサポート、イグニータ社からのコンサルティング料および講演料、所属機関に支払われたグラントサポート、ARIAD社からのアドバイザリーボードフィー、ガーダント・ヘルス社からの講演料、セルヴィエ社からのコンサルティング料、講演料およびアドバイザリーボードフィー、所属機関に支払われたグラントサポート、ジェネンテック・ロシュ社からのコンサルティング料、講演料およびアドバイザリーボードフィー、グラントサポートの受領、ノバルティス社に雇用されていること、ノバルティス社の株式を保有していることなどが挙げられます。
パチェコは、アストラゼネカとノバルティスからコンサルティング料を、武田薬品から謝礼を、ファイザーから研究費を受け取っています