IV. 乳児栄養における食事性ヌクレオチドの意義
最近の研究では、食事性ヌクレオチド（プリン塩基とピリミジン塩基）は新生児にとって半必須である可能性が示唆されています。 腸管上皮やリンパ系細胞のような急速に成長する組織では、プリン塩基やピリミジン塩基の需要が高まります。 核酸、ヌクレオチド、およびそれらの関連する代謝産物は、ヒトの母乳に比較的大量に含まれている。 ヒトの乳児にとってのそれらの栄養学的意義は、最近の研究の対象であり、多くの関心が寄せられている（McGillivray、1983；Quanら、1990）。 ヌクレオチドの乳児用ミルクへの添加は、免疫、鉄分吸収、腸内細菌叢、脂質代謝、腸の成長と発達への潜在的なメリットを示唆する研究に基づいて、日本で開始され、現在いくつかのヨーロッパ諸国で実施されています。
正常な免疫機能の調節における外因性ヌクレオチドの役割の可能性が実験的研究によって示唆されています。 食事性ヌクレオチドの効果は、新生児マウスの心臓移植モデルで調べられました。 移植前のBALB/cマウスは、標準的なげっ歯類の餌、ヌクレオチドを含まない餌、またはヌクレオチド源として0.25％の酵母RNAを添加したヌクレオチドを含まない餌で飼育した。 移植片の生存期間は、ヌクレオチドを含まない群では、餌を与えた群およびRNAを補充した群の両方と比較して、有意に延長された（Van Burenら、1983a）。 同じ試験食を用いて、研究者はアロアンチゲンに対する急性リンパ増殖反応を調べた。 ヌクレオチドを含まない食餌を与えられた動物は、増殖反応が著しく抑制された（Van Burenら、1985年）。 同様に、精製タンパク質誘導体や羊の赤血球を用いた遅延型皮膚過敏症も、ヌクレオチドを含まない食事を与えた群では、餌やRNAを補給した群に比べて減少した(Van Buren et al., 1982b)。
別の実験では、ヌクレオチドを含まない食事が、マウスの合胞体の骨髄キメラの免疫反応に及ぼす影響を調べた。 急性移植片対宿主病の発症は、ヌクレオチドを含まないグループでは遅れていました(Kulkarni et al., 1984)。 さらに、このグループではフィトヘマグルチニンに対する脾臓細胞のin vitroの増殖反応が著しく低下した。 これらの実験から、Tリンパ球が食事性ヌクレオチド欠乏症の標的であることが示唆された。 この現象の原因となるメカニズムを明らかにするために、ヌクレオチドを含まない食餌で飼育したマウスのリンパ球亜集団の表現型の特徴を調べ、餌を与えたマウスやRNA、アデニン、ウラシルを補充したヌクレオチドを含まない食餌を与えたマウスと比較した。 制限やヌクレオチドはTリンパ球の表現型やT細胞の機能に影響を与えた。 Tリンパ球の増殖に不可欠なリンパカインであるインターロイキン2の産生は、ヌクレオチド欠乏群ではコンカナバリンA刺激後の照射脾臓リンパ球で抑制された。 これらのデータは、ヘルパー／インデューサーTリンパ球が外因性ヌクレオチドを必要とすることを示唆している（Van Burenら、1985）。 同じ食餌を用いて、マウスの感染抵抗性に対する食餌性ヌクレオチド欠乏の影響を調べた。 ヌクレオチドの制限は、Staphylococcal sepsisによる死亡率を増加させ、Candidaに対する宿主の抵抗性に悪影響を与えた（Fenslowら、1988年）。 上記の実験のいずれにおいても、ヌクレオチドを含まない食餌にウラシルを添加すると、チャウやRNAサプリメントを与えた群と同様の抵抗性が得られたことから、ウラシルが感染症に対する抵抗性に重要な役割を果たしている可能性が示された。 また、黄色ブドウ球菌にチャレンジしたマウスでは、貪食機能が評価された。
ヌクレオチドと免疫の関係については、Carverら(1990)も研究しています。 ヌクレオチドを含まない配合飼料をマウスに与えてヌクレオチドを添加すると、マクロファージの貪食作用が高まり、脾臓細胞のナチュラルキラー（NK）細胞活性が上昇した。 この著者らはまた最近、ヌクレオチドを添加した粉ミルクを与えられた13人の乳児のNK活性が、母乳で育てられた9人の乳児と同程度であり、無添加の粉ミルクを与えられた15人よりも有意に高かったことを示す対照二重盲検試験を報告した（Carverら、1989年）。
ヌクレオチドは、乳児の消化管微小環境にも影響を与える可能性がありますが、それは食事によって変化することが知られているからです。 母乳で育った乳児の消化管には、ビフィズス菌が多く存在し、腸内病原菌による胃腸炎から保護することが示唆されています(Braun, 1981)。 In vitroの実験では、最小限の培養液中のビフィズス菌にヌクレオチドを添加すると、その増殖が促進されることが明らかになっている（Gilら、1986）。 ヌクレオチドを添加した粉ミルクを与えられた乳児は、粉ミルクを与えられた乳児に比べて、糞便中のビフィズス菌の割合が高く、グラム陰性腸内細菌の割合が低かった(Gil et al., 1986)。
in vitroおよびin vivoの実験では、粘膜核酸への標識グリシンの取り込みで測定されるように、プリンのde novo合成は腸の上皮細胞では制限されているか不活性であることが示されています(Savaiano and Clifford, 1981; Rudolph et al., 1984)。 プリン救済経路を担う酵素は小腸に多く存在し、プリンのde novo合成の鍵となる酵素であるホスホリボシルピロリン酸アミドトランスフェラーゼの活性はヌクレオチドを含まない食事によって増加する。 これらのデータは、食事中のヌクレオチドが腸内のヌクレオチドプールを決定する役割を果たしている可能性を示している（Rudolphら、1984年、Leleikoら、1987年）。 腸は比例してより多くの食物ヌクレオチドを取り込むので、食物ヌクレオチドの供給に最も影響を受けるのは腸であると考えるのが自然であろう。 ヌクレオチドを含まない食餌を与えられた幼若ラットの空腸上部では、タンパク質とDNAが減少し、絨毛が短くなっていた。 マルターゼ活性は腸のすべての部分で有意に低かったが、近位部で最も顕著であった（Uauyら、1990）。 慢性下痢の実験モデルでは、ヌクレオチドを補充すると、腸全体でマルターゼが増加した（Nunez et al.、1990a）。 走査型電子顕微鏡によるマウスの研究では、ヌクレオシドを補給すると、絨毛の高さと表面積が増加し、上皮内リンパ球が減少した(Bueno et al., 1994)。 これらの知見の重要性と乳児栄養との関連性を探るためには、さらなる研究が必要です。