8.17.1.1.2 ホスホジエステラーゼ4（PDE-4）
PDE-4ファミリーは、サイクリックアデノシンリン酸（cAMP）加水分解酵素で、主に免疫細胞に発現する少なくとも4つのサブタイプ（PDE-4 A、PDE-4 B、PDE-4 C、PDE-4 D）から構成されています。 これらの酵素は、さまざまな細胞プロセスの制御に関与している。 PDE経路は、細胞内の重要なセカンドメッセンジャーであるcAMPを分解する最も重要なメカニズムの1つである。
PDE-4 AとPDE-4 Bは、炎症に関与する主要なサブタイプである。
PDE-4 AとPDE-4 Bは炎症に関与する優勢なサブタイプであり、発現レベルが非常に低いPDE-4 Cの役割は不明である。 PDE-4 Dの阻害が嘔吐と相関することは、PDE-4 Dの脳内での発現や、嘔吐性の低下または消失を示すノックアウトマウスの研究と一致している。
もともとp38α MAPKとPDE-4の両方を阻害する薬剤は、炎症性疾患の治療薬として有望視されてきた。 動物モデルでは、PDE-4阻害剤は気管支拡張作用と抗炎症作用の両方をもたらした。
in vitro試験やマウスの関節炎実験モデルから得られた有望な結果は、アプレミラストがRAの治療にも有効であることを示唆しています10。
しかしながら、第II相試験では、乾癬および乾癬性関節炎患者に有効な用量（20mg 2.i.d.および30mg 2.i.d.）で、RA患者に安定したメトトレキサート治療に加えてアプレミラストを投与しましたが、プラセボと比較して優れた効果は得られませんでした11。
前述したように、PDE-4阻害剤のサブタイプ選択性の達成は困難であり、そのためPDE-4阻害剤の適用には主な副作用として吐き気や嘔吐が伴う。 喘息やCOPDの患者では、痰やBAL（Bronchoalveolar lavage）液中にTNFα、IL-1β、IL-6が多く含まれていることが知られています。 TNFαは、気道平滑筋に直接作用して収縮反応を高める。 さらに、これらのサイトカインは、NF-κBの活性化を介して炎症を増幅し、多くの炎症性遺伝子の発現を増加させます。 しかし、IFXのような生物学的なTNFα阻害剤を用いた治療では、喘息患者の症状が緩和される一方で、COPD患者は、RA患者に有効な用量のIFXを投与しても効果が得られませんでした。
気道炎症の実験モデルにおいて、p38α MAPK阻害剤は有意な効果を示しましたが、様々なサイトカインの放出に対するp38α MAPK阻害剤の直接的な効果を扱ったin vitro実験の結果は曖昧でした。 しかし，肺組織のマクロファージおよび末梢血単球をLPSで刺激すると，p38α MAPK阻害剤はTNFαの発現および放出を有意に減少させた2
RAに対する有効性の欠如および催吐性の可能性から，p38α MAPK阻害剤およびPDE-4阻害剤のいずれも，単剤で投与した場合には炎症性疾患の治療ターゲットとして高い期待を満たすものではなかった。 しかし、PDE-4阻害剤とp38α MAPK阻害剤の抗炎症作用を組み合わせることで、成功する可能性がある。 RAのような慢性炎症において、p38α MAPKの阻害は有効な戦略ではないという結論は、p38α MAPK阻害剤を単独またはメトトレキサート（MTX）と併用して投与した臨床第2相試験の結果に基づいている。
本論文では、p38α MAPK/PDE4デュアル阻害剤であるCBS-3595の発見と、これら2つの酵素のデュアル阻害による相乗的な抗炎症効果の可能性を解明するための前臨床試験および第I相試験での評価結果について報告します。