メチオニンの制限は、何十年も前から長寿研究で知られていますが、研究者たちははっきりとした答えを見つけていません。 メチオニンが少なければ必ずしも良いというわけではなく、時には悪くなるかもしれないという意見もあります。 彼らの言うことにも一理あるのでしょうか？
Methionine Restriction and Longevity
The Confusion
一部の人は、メチオニンは最適な健康状態を保つために食事で減らす必要があると考えています。
しかし、生物学における他のほとんどすべてのものと同様に、メチオニンは良いものでも悪いものでもありません。
一方で、インターネットで検索すると、このアミノ酸の恐ろしい危険性が出てきます。
そもそもメチオニンは、食事で摂取する分には安全とされています。 また、医薬品として適切な量を使用する場合も安全です。
この記事は、メチオニンの健康への影響を明らかにし、高濃度または低濃度にメリットがあるかどうかを明らかにすることを目的としています。
制限の科学
動物実験では、メチオニンの摂取を制限すると寿命が延びることが示唆されましたが、人間では確認されていません。
2005年の研究では、カロリー制限をせずにメチオニンを制限すると、マウスの寿命が延びることが示されました。
いくつかの研究では、メチオニンの制限が、マウスのある種の老化関連の病気のプロセスを抑制することもわかりました。
ラットでは、食事中のメチオニンがミトコンドリアの活性酸素産生を増加させ、肝臓のDNA酸化損傷を増加させた。 研究者たちは、これが過剰なその肝毒性のもっともらしいメカニズムではないかと考えていますが、これを確認するためのヒトのデータは不足しています.
メチオニンと遺伝
食事中のメチオニンの量に影響を与える可能性のある遺伝子がいくつかありますが、ヒトのメチオニンレベルへの影響はあまり理解されていません.
MTR遺伝子は、ホモシステインをメチオニンに変換するMTR酵素をコードしています（関連SNPs参照）。
MTR遺伝子は、ホモシステインをメチオニンに変換するMTR酵素をコードしています（関連SNP参照）。MTR遺伝子は、活性型葉酸を生成することで、ホモシステインのメチオニンへの変換に間接的に影響を与えます。
リンチ症候群は、さまざまな種類のがんに罹患しやすい遺伝的素因を伴う遺伝性がん症候群の一種です。 リンチ症候群の人では、MTHFR 677（AA）の人では、メチオニンの摂取量が少ないと、摂取量が少なく遺伝子型が正常な人に比べて、大腸腫瘍のリスクが高まることがわかっています。
しかしながら、これらの知見を再現した研究はありません。 また、リンチ症候群ではない人との関連性もわかっていません。 最後に、本研究は潜在的な関連性を特定しただけです。
メチオニンが重要な理由 & Who May Need More
必須アミノ酸
メチオニンは必須アミノ酸であるため、動物の食餌から完全に除去しても、時間の経過とともに病気や死が発生することはありません。
メチオニンは硫黄を供給する2つのアミノ酸のうちの1つで、硫黄はたんぱく質を作ったり、ある種の化合物を硫酸化したりするのに使われます。
従って、年齢や性別に関係なく、体重70kgの人は、1日あたり約1.1gのメチオニン/システインを摂取する必要があります。
ある科学的レビューによると、チアミンとビオチンを除くすべての体内硫黄を摂取するには、メチオニンを摂取すれば十分であると考えられています。
科学者たちは、すべての必須アミノ酸の最小必要量（RDA）を見直す必要があるかもしれないと指摘しています。 RDAは、体がタンパク質を作るために必要な窒素バランスを維持するために必要なアミノ酸の量に基づいて推定されています。
WHOが推奨するメチオニン/システインの摂取量は体重13mg/kgで、RDAが提案する値と同じ範囲です。
ただし、病気や外傷の後ではこれらの値は2〜3倍になるだろうというコンセンサスがあります。
ある研究では、VA病院に入院している高齢者にメチオニンの量を変えた精製アミノ酸食を与えたところ、従来のRDAで定められていた値よりもかなり高いメチオニンが必要になったという結果が出ています。
タンパク質と野菜の摂取
高濃度のメチオニンは、動物性食品（卵、魚、肉）や一部のナッツや種子に含まれており、穀物にも含まれています。
タンパク質には、3〜6％の硫黄アミノ酸が含まれています。また、ごく少量の硫黄は、いわゆる無機硫酸塩や、ニンニク、タマネギ、ブロッコリーなどの野菜に含まれる有機硫黄の形で含まれています。
いくつかの研究では、魚や肉を食べる人に比べて、菜食主義者はメチオニンの摂取量が最も少ないことが示唆されています。
平均摂取量
ある研究では、32人のメチオニン/システインの摂取量は、1.8～6.0g/日（14～45mmol/日）でした。
下の図は、さまざまな食事をした場合の硫黄アミノ酸摂取量（SAA）をg/dayで表したものです。
| Group | SAA (g/day) | |
| I | 高タンパク | 6.8 |
| II | 高タンパク・低カロリー | 5.0 |
| III | 東洋系アメリカ人 | 4.8 |
| IV | 平均バランス | 4.3 |
| V | ファストフード | 4.1 |
| VI | ディーター | 3.5 |
| VII | ラクト・オボ・ベジタリアン | 3.0 |
| VIII | 健康に配慮した食生活 | 2.6 |
| IX | ヴィーガン | 2.3 |
| X | 高齢者（75歳） | 1.8 |
著者らは、赤身の肉や動物性たんぱく質をあまり摂らない健康志向の強い人や、「流行のダイエット」をしている人では、硫黄系アミノ酸が低いことを観察しました。
また、多くの高齢者は明らかに硫黄アミノ酸が不足している可能性があることも指摘されています（本研究ではグループXと定義）。
サプリメントについて
メチオニン（SAM-e）やシステイン（NAC）は、比較的ポピュラーなサプリメントです。
メチオニンはシステインに変換されるので、システインを補うことでメチオニンの必要量が減ると主張する人がいます。
また、サプリメントは医療用としてFDAに承認されていないことにも留意してください。 サプリメントは一般的にしっかりとした臨床研究が行われていません。
また、サプリメントは医療用としてFDAに承認されていません。
Purported Health Benefits of Methionine
Acetaminophen Poisoning
硫酸化は、肝臓による薬理作用物質の解毒の主要な経路です。
アセトアミノフェン中毒の治療には、メチオニンの経口投与が有効であると考えられています。
アセトアミノフェン（タイレノール）の過剰摂取による肝障害や死亡の予防には、2.5gを4時間ごとに4回服用することで、アセチルシステインと同等の効果が得られました。
タイレノールは排泄のために硫酸を必要とし、痛みを和らげるために投与されることが多い。 高用量のタイレノールは実験動物の硫酸塩を枯渇させ、それはメチオニンによって修正されました。
Insufficient Evidence for:
以下の効能とされるものは、限られた質の低いヒトでの研究によって弱く裏付けられているに過ぎません
以下のいずれの用途でも、メチオニンの使用を支持する十分な証拠はありません。
メチオニンのサプリメントを摂取する前に、医師に相談することを忘れないでください。 メチオニンは、承認された医療療法の代替として使用するべきではありません。
関節のサポート
硫酸塩/硫黄は、軟骨に重要なグリコサミノグリカンの合成に不可欠です。 しかし、関節の健康に対するメチオニンの効果を検証した臨床研究はありません。
ある研究では、人口の大部分、特に高齢者が十分な硫黄を摂取していない可能性があると結論づけています。 グルコサミン/コンドロイチン硫酸のような栄養補助食品は、硫黄を供給することによって作用すると提案されていましたが、ヒトの研究ではこのメカニズムは確認されていません。
養殖業界では、鶏の成長を促進するためにメチオニン/システインが補充されています。
炎症状態
科学者たちは、炎症状態や酸化ストレスの下では、メチオニンのような硫黄アミノ酸の必要量が増加すると考えています。
豚を使った実験では、免疫系を刺激するとメチオニンの使用量が増加しました。
実験動物の観察によると、感染時や負傷後には抗酸化防御機能が低下します。 例えば、インフルエンザウイルスに感染したマウスでは、血液中のGSH含量が45%減少していました。
限られた小規模なヒトでの研究によると、グルタチオンは以下のように減少する可能性があります。
- 無症候性HIV感染症
- 腹部の選択的手術
- C型肝炎
- 潰瘍性大腸炎
- がん
- 肝硬変
- 敗血症
まだ。 メチオニンの補給がこれらのケースに有効であるかどうかを検証した研究はまだありません。 また、メチオニンを多く含む食事が、グルタチオンの低下に関連する炎症状態などの予防に役割を果たすかどうかも不明です。
狼瘡
2つの小規模な研究によると、システイン、コリン、ビタミンB6などの補酵素を含むメチオニンと他のメチル供与体は、健康なマッチドコントロールと比較して、狼瘡/SLE患者で有意に減少していました。
しかし、狼瘡患者におけるメチオニンサプリメントの有効性と安全性を検討した臨床試験はまだありません。
食事中のメチオニンとコリンの含有量を減らすと、遺伝的に感受性のあるマウスではループスの病状が重くなります。
静脈血栓症
約700人を対象としたある症例対照研究では、空腹時のメチオニン濃度の低さが静脈血栓症の再発リスクと関連していました。 静脈の健康に対するサプリメントの影響は不明です.
Lacking Evidence (Animal Research)
このセクションに記載されている症状に対するメチオニンの使用を支持する臨床的証拠はありません。
以下は既存の動物および細胞ベースの研究の概要であり、今後の研究努力の指針となるものです。
グルタチオンの増加
システインとメチオニンは体内に蓄積されません。
一部の科学者は、メチオニンなどの硫黄系アミノ酸が不足すると、タンパク質合成などの重要なプロセスよりも、グルタチオンのレベルが低下するのではないかと提案しています。
研究によると、食事で過剰に摂取されたグルタチオンは、容易に酸化されて硫酸になり、尿中に排泄されるか（食事の量によっては再吸収される）、グルタチオン（GSH）の形で貯蔵されます。
限られた研究によると、グルタチオンのレベルは、多くの病気や特定の薬によって低下します。
ある仮説によると、メチオニンと硫黄は、食事によるグルタチオンの欠乏や、病気や免疫機能の変化によるグルタチオンの使用量の増加に伴う損失を補うことができるはずです。
メチオニンが少ない状態の動物では、硫酸とグルタチオンの合成が減少します。 研究者たちは、これが免疫系や抗酸化防御機構の機能に悪影響を及ぼす可能性が高いと考えていますが、ヒトでの研究は不足しています.
また、メチオニン制限／低メチオニン食を受けている動物は、ヒトとは対照的に、無菌かつ完璧な環境下で生活しています。
白髪
メチオニンの喪失は、老人性の白髪に関連しています。 科学者たちは、メチオニンの欠乏が毛根に過酸化水素を蓄積させ、髪の色が徐々に失われていくという仮説を立てています。
腸の健康
メチオニンはシステインと同じ食品に多く含まれています。 限られた証拠によると、食事で摂取したメチオニン（およびシステイン）は、発達期や炎症状態にある腸の健康や免疫機能を確保するために重要である可能性があります。
例えば、健康な子豚に欠乏食を与えた場合、システイン（0.25g/kg）とメチオニン（25g/kg）を補給した子豚は、腸内の酸化ストレスが少なかったそうです。
その結果、システイン（0.25g/kg）とメチオニン（25g/kg）を補給した子豚は、腸の酸化ストレスが少なく、また、絨毛の高さや面積、クリプトの深さが改善され、杯細胞の数も多かった。
科学者たちは、メチオニンの腸に対する作用は、次のような経路によると考えています：
- GSH、タウリン、システインへの変換
- 腸の酸化ストレスの軽減
- 腸の構造、杯細胞、陰窩細胞への影響
これらのメカニズムは、ヒトでは調査されていません。
免疫反応
研究では、メチオニンは免疫系とメチル化に重要であることが示唆されています。
細胞研究では、その免疫系への影響と、メチオニンがグルタチオン、タウリン、CD4+およびCD8+細胞を増加させるかどうかが調べられています。
メチル化のサポート
メチオニンはSAM-eの前駆体としてメチル化に関与しています。
これに基づいて、メチル化の悪い人にはメチオニンの摂取量を増やすことが良いと主張する人もいます。
細胞の研究では、メチオニンがメチル化や遺伝子の発現に特定の変化を誘発する可能性があることが示されています。
高濃度の摂取がDNAの過メチル化や低メチル化を誘発する傾向が強いかどうか、また、どの領域で誘発するかはまだ明らかになっていません。 それまでは、メチオニンの補給がメチル化を介して人間の健康に与える影響は不明です。
科学者たちは、メチオニンは、ある時には役に立ち、別の時には有害となる両刃の剣ではないかと考えています。
心臓の健康
メチオニンは、システイン、カルニチン、タウリン、レシチン、ホスファチジルコリン、その他のリン脂質の生合成の中間体です。 科学者たちは、メチオニンの不適切な変換が動脈硬化につながるかどうかを探っています。
生殖能力
動物では、メチオニンの制限は生殖能力の低下を引き起こします。
エピジェネティクス & ストレス状態
ストレスを受けたラットの子孫は、コルチゾール受容体（GR）のメチル化にエピジェネティックな変化が見られ、これがHPA軸の変化を引き起こし、これらの子孫に悪影響を及ぼす可能性があります。
成体ラットにメチオニンを注入すると、DNAのメチル化、神経成長因子誘導性タンパク質Aの結合、コルチゾール受容体（GR）、視床下部-下垂体-副腎およびストレスに対する行動反応に対する負のエピジェネティックな影響が逆転することがわかった。
この効果はヒトでは調べられていない。
メチオニンの量はどのくらい？
安全性
メチオニンは、人が食事で摂取する量は安全と考えられています。
また、医薬品として適切に使用される場合も安全です。
重大な危険性は、極めて高用量（経口または静脈内）を摂取した場合にのみ報告されています。
同様に、メチオニンは食品に含まれる量や子供に薬として与えられる量では安全です。
妊娠中や授乳中の女性は、メチオニンのサプリメントを避けるべきです。
毒性実験
メチオニンの「負荷量」（100mg/kg）は、血漿ホモシステインを急性的に増加させ、心血管疾患への感受性の指標として使用されてきました。
成人を対象とした長期的な研究では、食事からのメチオニン摂取量が適度に変動しても悪影響はないとされていますが、通常の5倍以上の摂取ではホモシステイン値が上昇します。
乳児では、通常の2～5倍のメチオニンを摂取した場合、成長障害と高メチオニン値を示したが、長期的には悪影響は見られなかった。
追加の注意事項
動物では、高濃度のメチオニンは、GABA受容体の特定の成分の産生を制御するGABRB2遺伝子をメチル化し、産生を停止させることで、統合失調症を促進する可能性があった。
メチオニンの摂取量を増やすことが、統合失調症患者やその予備軍にどのような影響を与えるかはわかっていません。
ある研究では、メチオニンの摂取量が多い人は、葉酸やビタミンB-6、B-12の十分な摂取に注意すべきだと指摘しています。
メチオニン制限に反対する意見
メチオニン制限は、何十年も前から動物の長寿研究で知られています。
メチオニンを制限することで動物が長生きできるのなら、私たちもやってみてはどうかという意見があります。
Potential Fallacies in Methionine Restriction Research
最適なメチオニンレベルについて結論を出す際に、気をつけるべき3つの誤りがあります。
メチオニンのような物質は、いわゆる二相性の反応を示すようです。 少なすぎても多すぎても問題が生じます。 研究によると、人はバランスのとれた量を摂取する必要があるようです。
1) 長寿研究は最適な健康とは限らない
長寿研究をしばらく読んでいると、多くの人が人間にはあまり当てはまらないことに気付き始めます。
細胞や虫では長寿を促進する効果を持つ物質はたくさんありますが、それは医学的に価値があるということではありません。
メチオニン制限の問題点は、動物では長寿に役立つ可能性があるのに、他の目的では実用的ではないため、どの程度までメチオニンを下げなければならないかということです。
メチオニンを制限することは、呼吸をしないことでフリーラジカルを下げることと大差ないと批判する人もいます。
メチオニンは免疫系に重要です。 限られた研究では、メチオニンの摂取量が少ないと、長期的に見て慢性的な感染症への感受性が高まる可能性があると言われています（そしてそれは多くの問題を引き起こすかもしれません）.
長寿研究の動物は無菌環境にいます。
さらに、特定の長寿経路が必ずしも健康のすべての面で有益であるとは限りません。
2) メチオニン & ホモシステイン
ある人は、メチオニンはホモシステインを上昇させ、ホモシステインの上昇は健康上の悪影響と関連しているので悪いと言います。
しかし、研究によると、食事によるメチオニンの摂取量の変動は、血中ホモシステイン濃度を変化させません。
ホモシステインを増加させるには、大量の純粋なメチオニンが必要です。
ある研究では、メチオニンの摂取量が少ないベジタリアンは、B12が少ないために、実際にはホモシステイン濃度が高かったとされています。
また、肉食の人では、他の要因がメチオニンによるホモシステインのバランスをとっている可能性があります。 例えば、グリシンとセリンは、高用量メチオニンのホモシステインへの悪影響をバランスさせるという仮説があります。 しかし、これは大規模なヒトの研究では検証されていません。
グリシン、セリン、B12は、動物性食品の食事には豊富に含まれていますが、菜食主義者の食事には含まれていません。
3) Methionine Doesn’t Act Alone
Nature誌に掲載された研究によると、必須アミノ酸の制限を含む食事制限を受けているミバエの食事に必須アミノ酸のメチオニンを加えると、食事制限による典型的な長寿を損なうことなく、生殖能力が回復することがわかりました。
このことから、研究者たちは、メチオニンが「1つ以上の他の必須アミノ酸と組み合わせて作用する」可能性があると判断しました。
しかし、このことは、今後の動物実験や臨床試験ではまだ解明されていません。 高タンパク食 & 腸の健康
限られた研究では、タンパク質の総摂取量だけでなく、特定の食事用アミノ酸（特にグルタミン、グルタミン酸、アルギニン、そしておそらくメチオニン、システイン、スレオニン）の利用可能性が、腸および近位の常駐免疫細胞の免疫機能を最適化するために不可欠であることが提案されています。
これらのアミノ酸は、腸の完全性、成長、および機能を維持するなど、それぞれ独自の特性を持っているようですが、ヒトでの研究はまだ行われていません。 科学者たちは、これらのアミノ酸が炎症性サイトカインの分泌を正常化し、Tリンパ球の数、特定のT細胞の機能、固有膜細胞によるIgAの分泌を改善するかどうかを調べています。
動物や細胞のデータをもとに、腸管関連リンパ組織（GALT）や腸におけるアミノ酸の役割をまとめました *。
| アミノ酸 | 機能 | |
| グルタミン | -酸化基質。 | – 免疫細胞やIECの酸化基質 |
| – グルタミン酸/GSHの前駆体 | ||
| – 腸の成長。 | ||
| – 腸の成長、構造、機能（若い動物や病気の状態） | ||
| – IECの増殖率をサポートし、アポトーシスを減少させる | ||
| – E. 大腸菌／LPSに対して研究されている。coli/LPS- | ||
| – 炎症を抑え、免疫調節サイトカインの産生を増加させる | ||
| – 腸の構造とバリア機能に対する大腸菌/LPS-誘導の損傷に対する研究 | ||
| – 腸内IgAレベル | ||
| – PP.lamina propria、PP.MLNのリンパ球数を増加させる | ||
| グルタミン酸 | – 免疫細胞やIECの酸化基質 | |
| – GSHや他のアミノ酸の前駆体（i.e. | ||
| – 腸の成長、構造。 | ||
| – 樹状細胞とT細胞の間の免疫伝達物質として機能する | ||
| – T細胞の増殖とTh1およびプロテスタント細胞の増殖を促進する | – T細胞の増殖とTh1およびプロテスタント細胞の増殖を促進する。 | |
| アルギニン | – IECsや免疫細胞におけるNOやグルタミン酸の前駆体 | |
| – 腸の成長。 | ||
| – 腸の成長、構造、機能 | ||
| – 腸粘膜の微小血管をサポート | ||
| – HSP70の発現を増加させ、腸粘膜を保護する | ||
| – E. coli/LPSによる損傷に対する研究 | ||
| – E. coli/LPSによる損傷に対する研究 | ||
| – iNOS-を介したNOの生成により、好中球とマクロファージの殺傷を促進する | ||
| – 腸の構造とバリア機能に対する研究 | ||
| – 腸内IgAレベルの増加 | ||
| – 腸内の炎症性サイトカインレベルの低下 | ||
| – 扁平上皮のTリンパ球の増加。 PPs | ||
| メチオニン & システイン | – GSH、タウリン、システインの前駆体。 | |
| – 腸の酸化ストレスを軽減する | ||
| – 腸の構造 | ||
| – 杯細胞と増殖中の陰窩細胞を増加させる | ||
| – 炎症を軽減することで、DSS誘発の腸の損傷（大腸炎モデル）から保護する。 | ||
| – 炎症、陰窩の損傷、および腸の透過性を低下させることにより、DSSによる腸の損傷（大腸炎モデル）から保護する。 | ||
| スレオニン | – ムチン合成 | |
| – 腸の構造と機能 | ||
| – 腸内IgAレベル |
※これらのメカニズムはいずれもヒトでは検討されていません。