視床下部の小さな視交叉上核（SCN）は、体内環境の日々の振動を制御し、昼夜や体調の変化のサイクルに同期させることで、生体機能の日々のプログラミングに中心的な役割を果たしています。 この体内時計は、摂食、飲水、体温、神経ホルモンの分泌などの重要な恒常性維持機能を日々発現させる。 SCNは、これらの身体機能を、概日リズムと呼ばれるほぼ24時間の振動に適応的にまとめている。 SCNは、1）時刻情報を伝達する出力信号を生成することによって、2）時計のタイミングを調整する入力信号に対する自らの感度を調整することによって、時間的な秩序を作り出している。 これらの特性は、SCNの内因性24時間ペースメーカーの時間軸に由来するもので、SCNをin vitroの視床下部脳スライスで維持した場合、これらの特性は持続する。 シングルユニット記録実験では、正午近くにSCNニューロンのアンサンブルの電気活動に自発的なピークがあることが示された。 このピークの時間を時計の「パルス」として利用することで、時計の位相を調整できる刺激に対してSCNが自らの感度を制限する、一連の時間領域（感度の窓）を特徴づけることができた。 下垂体アデニルシクラーゼ活性化ペプチド（PACAP）とcAMPは、日中の時間領域で時計の位相をリセットする薬剤であり、PACAPも膜透過性のcAMPアナログも、日中に適用した場合にのみ位相が進む。 PACAPやcAMPとは対照的に、アセチルコリンやcGMPは夜間に作用して初めて時計の位相が進む。 光とグルタミン酸に対する感受性は、アセチルコリンとcGMPに対する感受性と同時に生じる。 光とグルタミン酸は、神経細胞のリアノジン受容体の活性化を介して細胞内のCa2+を上昇させることにより、早晩、時計の位相を遅らせる。 深夜になると、光とグルタミン酸はcGMPを介したメカニズムを利用して、位相の前進を引き起こす。 最後に、夕暮れから夜明けにかけてのクレプスキュラー領域では、松果体ホルモンのメラトニンがプロテインキナーゼCを介して位相をリセットすることに敏感であることが特徴である。今回の研究結果は、昼間と夜間の位相リセットのゲートが、膜受容体のレベルを超えて、セカンドメッセンジャーの下流にある細胞内の重要なゲートにあることを示している。 試験管内で変化する感受性のパターンは、概日時計が細胞内レベルで複数の分子ゲートを制御し、概日サイクルの特定の時点でのみ、それらのゲートが選択的に開放されるようにしていることを示している。 このような変化をもたらす分子メカニズムを明らかにすることは、生体リズムを司る視床下部におけるSCNの統合的な役割を理解する上で重要です。