すべての細胞は生き続けるためにエネルギーを生成する必要がありますが、がん細胞は急速に成長・増殖するためにエネルギーへの要求が高まっています。 さまざまな種類の細胞がどのように燃料を補給するか、つまり代謝を行うかを理解することは、このプロセスを中断して利用するための新しい薬剤を開発できるという点で、魅力的な研究分野です。 また、代謝は、ウイルスやバクテリアなどの有害な病原体や、がん細胞のように変化した自分自身の細胞から身を守る免疫細胞の応答性にも関与している。
最近まで、細胞の代謝が細胞の機能にどのように影響するかという複雑な問題は、何十年もの間、生物学者には理解されていませんでした。
10月23日発行の「ネイチャー」誌に掲載された新しい研究では、代謝の最終産物である乳酸が、マクロファージとして知られる免疫細胞の機能を変化させ、それによって異なる行動を取るように再配線することが示されています。
約90年前、ドイツの生理学者・医師であるオットー・ヴァールブルグは、なぜ一部の細胞は異なる方法で栄養を摂取するのかという疑問を最初に提起しました。 彼は、正常な細胞は酸素を使って酸化的リン酸化と呼ばれるプロセスで食物をエネルギーに変えることを知っていました。 しかし、がん細胞を観察してみると、がん細胞はグルコースを消費して分解する解糖系でエネルギーを得て成長することがわかった。 この現象は “ウォルバーグ効果 “と呼ばれている。
ウォーバーグ効果の最終生成物である乳酸は、長い間、代謝の老廃物と考えられていました。 最近の研究では、乳酸が免疫細胞や幹細胞など、多くの種類の細胞の機能を制御することが明らかになっています。 このように、乳酸は単なる廃棄物ではなく、ウォルバーグ関連疾患における細胞機能の重要な制御因子である可能性がある。 しかし、このような進歩にもかかわらず、乳酸が細胞機能を制御するメカニズムは依然として不明であり、この分野の基本的かつ長年の課題となっている。 また、ウォーバーグ効果はほとんどすべてのがんで発生するため、そのメカニズムを解明することは、多くの種類のがんに広く影響を与える可能性のある新しい標的療法を開発するための貴重な機会となります。
「ウォーバーグ効果の研究が非常に興味深いのは、ウォーバーグ効果が重要かつ一般的ながんの現象であるにもかかわらず、このプロセスが腫瘍内のさまざまな種類の細胞を制御する機能を持っているのかどうか、またその方法について誰も理解していなかったからです」と、シカゴ大学Ben May Department for Cancer Researchの教授で本研究の筆頭著者であるYingming Zhao博士は述べています。 “
Zhao氏とシカゴ大学准教授のLev Becker氏は、質量分析と呼ばれる実験手法を用いて、ウォーバーグ効果を引き起こすメカニズムを分析しました。 彼らは、このプロセスで生成される化合物である乳酸が、非代謝的な役割も果たしていることに気づきました。
ヒストンは、真核細胞の核に存在するタンパク質の一群で、DNAを構造単位にまとめ、どの遺伝子が発現するかを制御しています。 その結果、特定の遺伝子が細胞の種類や機能を決定することになります。
マクロファージによる乳酸の産生は、細菌感染や腫瘍内の酸素不足（低酸素状態）によって引き起こされ、いずれも解糖が促進される。
細菌感染に反応したマクロファージは、細菌を死滅させ、さらに免疫細胞を感染部位に呼び寄せるために、かなりの炎症性バーストを起こして迅速に反応しなければなりません。 この過程で、マクロファージは好気的な解糖に切り替わり、サイトカインと呼ばれる炎症を引き起こす免疫物質の生成をサポートすると考えられています。
この修復能力の高いM2マクロファージの表現型は、感染時のダメージを抑制するのに役立つかもしれませんが、腫瘍内に存在すると、がんの成長、転移、免疫抑制を促進することが知られています。 興味深いことに、マウスのメラノーマや肺腫瘍から分離したマクロファージでもヒストンのラクチル化が検出され、ヒストンのラクチル化と修復性M2マクロファージが作るがん促進遺伝子との間に正の相関関係が観察されました。
「たった1つの代謝産物が、免疫細胞の機能にこれほど強力な影響を与えることは、驚くべきことであり、また驚くべきことでもあります。 “
「ヒストンのラクチル化とマクロファージの生物学への影響についての我々の発見は、乳酸が他の細胞タイプにどのような影響を与えるかを理解し、ウォーバーグ効果の謎とそのヒトの病気への影響を解明するための青写真となります」
著者らは、マクロファージに対するこれらの影響を研究することは始まりに過ぎないと述べています。 彼らは、がん細胞や、T細胞などの他の免疫細胞も、このメカニズムによって制御される可能性があると推測しています。 ウォーバーグ効果は、がん以外にも、敗血症、自己免疫疾患、動脈硬化、糖尿病、老化などの疾患でも観察される。 この新しいヒストン修飾の役割と制御については、さらなる研究が必要ですが、今回の発見は、これまで知られていなかった細胞の代謝と遺伝子制御の間のエキサイティングなつながりを示すものであり、人間の健康に有望な影響を与える可能性があります」
。