2型糖尿病は、単なる代謝異常ではなく、自己免疫疾患として再定義される過程にあると、今週のNature Medicine誌に掲載された新しい研究の著者は述べています。この研究結果は、血糖値をコントロールしようとするのではなく、免疫系を標的とした新しい糖尿病治療法につながる可能性があります。
今回の研究では、免疫系の成熟したB細胞を標的にして排除する「抗CD20」と呼ばれる抗体が、2型糖尿病を発症しやすい実験用マウスの発症を阻止し、血糖値を正常に回復させたことが示されました。
抗CD20は、米国ではRituxanやMabTheraという商品名で販売されており、ヒトではすでに一部の自己免疫疾患や血液がんの治療薬として承認されていますが、ヒトの糖尿病に効くかどうかは、さらなる研究が必要です。
研究者らは、2型糖尿病の特徴であるインスリン抵抗性（インスリン産生細胞が破壊される1型糖尿病とは異なる）は、B細胞やその他の免疫細胞が体の組織を攻撃した結果であると考えています。
共同第一著者のダニエル・ワイナー氏は、現在、カナダのオンタリオ州にあるトロント大学のユニバーシティ・ヘルス・ネットワークで内分泌系の病理学者として活躍していますが、米国カリフォルニア州にあるスタンフォード大学医学部のポスドクとして、この研究に取り組み始めました。
「私たちは、アメリカで最も一般的な病気の1つを、純粋な代謝性疾患ではなく、自己免疫疾患として再定義する過程にあります」
「この研究は、人々の肥満に対する考え方を変え、医師が2型糖尿病の免疫調整治療に焦点を切り替え始める中で、今後何年にもわたって医学に影響を与えるでしょう」と付け加えています。
今回の発見により、これまで代謝性疾患と考えられてきた2型糖尿病が、免疫系が膵臓のインスリン産生細胞を攻撃して破壊する1型糖尿病に近づいたことになります。
2型糖尿病は、食事で摂取したブドウ糖を細胞に運んでエネルギーに変換するホルモンであるインスリンに対する体の組織の抵抗力が徐々に強くなることで発症します。
2型糖尿病のインスリン抵抗性を高める原因はわかっていませんが、肥満との関連や家族内での発症が多いことがわかっています。
ダニエル・ワイナー氏とともに本研究の共同筆頭著者となったのは、トロント大学シック・チルドレン病院の双子の兄弟であるショーン・ワイナー氏と、スタンフォード大学の研究員であるレイ・シェン氏です。
数年前、ダニエル・ワイナー氏とショーン・ワイナー氏は、T細胞（主に細胞介在性免疫反応に関与）とB細胞（主に抗体反応に関与）を含む免疫細胞が、内臓を取り囲み保護する脂肪組織に炎症を引き起こすのではないかと考え始めました。
マウスに高脂肪・高カロリーの食事を与えると、脂肪細胞が血液の供給量よりも早く成長した結果、このような炎症が起こります（同様のことが2型糖尿病の人間にも起こります）。
Engleman氏は次のように述べています。
「この免疫反応は、脂肪組織に大混乱を引き起こします。”
この反応をさらに詳しく調べてみると、マクロファージだけでなく、T細胞やB細胞も関与していることがわかりました。これにより、残った脂肪細胞がインスリンに反応する能力が徐々に阻害され、脂肪酸が血液中に染み出してくるのです。
血中の脂肪酸濃度が高すぎると、脂肪性肝疾患、高コレステロール、高血圧、さらにはインスリン抵抗性を引き起こすことになります。
当時、研究者のアイデアを試すために、実験用マウスに高脂肪・高カロリーの食事を与えたところ、数週間で肥満になり、血糖値が上昇し始めました（2009年にNature Medicine誌に掲載されたShawn Winer氏の論文には、この初期の研究が記載されています）。
そこで研究者たちは、T細胞を刺激して抗体を作る働きをするB細胞の研究を始めました。 B細胞に興味を持ったのは、B細胞が作る抗体は、感染から体を守るだけでなく、病気を引き起こすこともあるからです。
今回の研究では、遺伝子操作によってB細胞を持たないマウスを作り、高脂肪・高カロリーの食事をさせてみたところ、インスリン抵抗性を発症しないことがわかりました。
このような効果が人間にもあるかどうかを確認するために、年齢と体重を一致させ、インスリンに対する感度だけを変えた32人の過体重の人を調査しました。
その結果、インスリン抵抗性のある人は、自分のタンパク質に対する抗体を作っていたのに対し、インスリン抵抗性のない人にはそのような抗体がなかったのです。
ダニエル・ワイナー氏は、インスリン抵抗性の発症には、体が自分のタンパク質を標的にしていることが関与していることを「強く示唆している」と述べています。
「インスリン抵抗性の概念と自己免疫を結びつけるものである」と説明しています。
Winer氏は、2型糖尿病に対するワクチンを開発する日が来るかもしれないと考えています。有害な免疫反応ではなく、保護的な免疫反応を引き起こすもので、「もし、インスリン抵抗性の発症を防ぐ抗体のパネルを特定することができれば」と推測しています。
研究の最終段階として、FDAが承認している抗CD20抗体リツキシマブに対応するマウスの効果を、高脂肪・高カロリー食を6週間与えたマウスで検証しました。 その結果、抗CD20抗体は成熟したB細胞に取り付き、破壊の対象となることがわかりました。
しかし、抗CD20は新しいB細胞の生成を止めることはできませんでした。初期の治療期間後、マウスはグルコースを代謝する能力を改善し、空腹時のインスリン濃度が上昇しましたが、40日間続いた治療のようにしばらくすると、新しいB細胞が生成され、再びインスリン抵抗性を発症し始めました。
研究者たちは、リツキシマブがヒトでも同じように作用すると早合点しないように、特に2型糖尿病がすでに確立している場合は注意しています。
Engleman氏は、今回の研究成果が「免疫調節をヒトの治療法として考慮すべきであることを強く示唆している」としながらも、ヒトでこれらの効果を証明し、臨床試験で治療法を成功させるまでは、「ヒトの2型糖尿病を予防するには、食事と運動が依然として最善の方法である」と述べています。
研究資金は、米国国立衛生研究所から提供されました。
「B細胞は、T細胞の変調や病原性IgG抗体の産生を通じて、インスリン抵抗性を促進する。”
Daniel A Winer, Shawn Winer, Lei Shen, Persis P Wadia, Jason Yantha, Geoffrey Paltser, Hubert Tsui, Ping Wu, Matthew G Davidson, Michael N Alonso, Hwei X Leong, Alec Glassford, Maria Caimol, Justin A Kenkel, Thomas F Tedder, Tracey McLaughlin, David B Miklos, H-Michael Dosch & Edgar G Engleman.
Nature Medicine, Published online: 17 April 2011
DOI:10.1038/nm.2353