提案されている研究の説明 A. 科学的根拠。 アルコールの乱用と依存は、公衆衛生に大きな影響を与える不適応な行動の一種であり、特に米国の退役軍人の人口に大きな影響を与えている。 しかし、セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）が臨床現場で頻繁に使用されているにもかかわらず、アルコール使用障害に対するこれらの薬剤の臨床試験では、飲酒行動への影響について様々な結果が得られています。
人口統計学的変数、アルコール依存症の重症度、および精神症状に基づいてアルコール依存症患者を特徴づけることにより、SSRIによる治療に対する反応は、アルコール依存症の異なるサブタイプ（重症度の低い「タイプA」と重症度の高い「タイプB」）の間で異なることが明らかになった。 タイプAのアルコール依存症患者は、SSRIを用いた臨床試験において飲酒行動が減少する傾向を示したが、タイプBのアルコール依存症患者はその逆の傾向を示した。
シタロプラムの静脈内投与（40mg）は肝代謝をバイパスするため、1回の注入でヒトの脳内に臨床的に適切な濃度が生成され、脳内濃度は注入後4時間まで安定しており、忍容性も高い。 単回の注入により、陽電子放出断層撮影法（PET）で測定した線条体ドーパミン受容体結合能を、シタロプラムの慢性経口投与の効果と同等の大きさで減少させる。
研究の意義 アルコール依存症患者のアルコールに対する主観的な渇望感は、PETによる線条体のドーパミン受容体の利用可能性の低下と関連しています。 退役軍人のアルコール乱用・依存症は、米国の全人口に比べて高い割合で発生しており、併存する抑うつ症状の存在は、影響を受けた退役軍人の健康リスクを増幅させます。 アルコール依存症の治療には、FDA（米国食品医薬品局）が承認した薬剤がありますが、心理社会的治療に比べて全体的な有効性は低いとされています。 SSRIが抑うつ症状とアルコール使用障害を有する退役軍人の集団で頻繁に使用されていることを考えると、B型アルコール依存症の多くの退役軍人が薬理学的介入を受けていることは確実であり、それが飲酒行動を悪化させ、罹患率を高める可能性がある。 SSRIによる治療への反応が悪くなる可能性のある患者レベルの臨床変数をよりよく理解することで、臨床医は、悪化する可能性の高いアルコール依存症の退役軍人を見分けるためのより良い手段を得ることができ、有益な医療介入であるはずのものが退役軍人の臨床経過を悪化させることを防ぐことができる。 この研究は、退役軍人のアルコール依存症の割合が高いことから、退役軍人の集団に適しています。 プログラムの目的。 候補者は、臨床的な依存症精神医学の分野で確固たる地位を築いており、提案されているトレーニングプログラムを通じて2つの目的を達成しようとしています。 1) ヒトのアルコール依存症研究の専門家になること、2) PET研究の技術を習得すること。 候補者の職場であるWest Los Angeles Veterans Administration Medical Center (WLAVA)は、UCLAの同僚と協力して、このトレーニングに理想的なインフラを提供しています。 候補者は、この分野の著名な専門家であるArthur Brody博士とEdythe London博士の指導を受ける予定です。 これらの指導者は、NIHやVAの助成金を受けてアルコールやその他の依存性疾患の研究を行っており、VAのPET研究インフラと強いつながりがあります。 トレーニングの一環として、候補者はUCLAで、PETに関連するニューロイメージングの基礎的なトピック（統計学、ニューロイメージング、神経解剖学）や、中毒の神経生物学的基盤に関するコースやワークショップに参加します。 また、アルコール依存症に関する年次会議（Research Society on Alcoholism annual meeting）やニューロイメージングに関する年次会議（Society for Nuclear Medicine annual meetingなど）に出席し、定期的に指導者と面談する予定です。 候補者は、受賞期間の終わり頃にNIH R01やVA Merit Reviewグラントを申請する予定です。 長期的には、主にアルコールを中心とした物質使用障害の治療と理解のための神経薬理学的アプローチを研究する独立した研究キャリアを築く予定です。 プロジェクトの設計と方法。 本プロジェクトでは、3つのグループ（タイプAのアルコール依存症、タイプBのアルコール依存症、健常対照者）の各20名を対象に、シタロプラムの静脈注射（40mgと生理食塩水をカウンターバランスで投与）とファリドPETスキャンを用いて、二重盲検法、プラセボ対照、被験者内、外来試験を行うことを提案します。 参加者は、健康状態が良好で、複雑なアルコール離脱症状（例：痙攣、振戦せん妄）の既往歴がなく、21～55歳で、精神作用のある薬を服用していないことが条件となります。 アルコール依存症の被験者の類型化は、Kampmanら（2007）に倣って評価する。 このプロジェクトの目的は 1）citalopram 40mgを静脈内投与した場合、生理食塩水を投与した場合と比較して、アルコールに対する渇望感に影響を与えるかどうかを検討する。2）citalopram 40mgを静脈内投与した場合、生理食塩水を投与した場合と比較して、線条体のドーパミン受容体D2/3受容体の利用可能性（放射性物質の結合能として測定）がどのように変化するかをfallypride PETスキャンにより検討する。 3) citalopram 40mg投与による線条体D2/3受容体の利用可能性の変化が、被験者のアルコールへの渇望度と関連するかどうかを評価する。
E. 介入・治療法の説明。 インターネット広告により、興味のある被験者を匿名の電話スクリーニング用の電話番号に招待し、電話スクリーニングに合格した人をWLAVAに招待してスクリーニング訪問を行う。 対象者は、アルコール依存症の基準（SCID）を満たし、現在向精神薬を使用しておらず、健康状態が良好で（病歴、身体検査、臨床検査で評価）、現在他の乱用物質に依存していない（SCID、ニコチンを除く）ことが条件となります。 スクリーニング後、資格のある参加者は、PETスキャン登録のための構造的磁気共鳴画像（sMRI）スキャンと、WLAVAでの2日間の実験セッションに招待され、citalopram（40mgと生理食塩水、二重盲検法）の点滴を受けます。 各注入後、参加者は、紙とコンピュータを用いて、気分やその他の精神症状を評価するためのアンケートを約30分間実施し、ベースラインおよびキューによるアルコールへの渇望を約15分間評価する。 続いて、線条体D2/3受容体の利用率を評価するために、ファルプリドPETスキャン（約2時間）を行います。 輸液とPETスキャンの両方が完了した後、参加者は試験から退出する。 参加者には、米連邦政府の研究ガイドラインに基づいて報酬が支払われます
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