臨床薬理学
作用機序
COREGは、非選択的なβ-アドレナリン受容体遮断作用がS(-)エナンチオマーに存在し、α1-アドレナリン遮断作用がR(+)とS(-)の両エナンチオマーに同等の効力で存在するラセミ混合物である。
薬力学
心不全
心不全におけるCOREGの有益な効果の根拠は確立されていない。
2つのプラセボ対照試験では、利尿剤、ACE阻害剤、ジギタリスを投与されたNYHAクラスII-IVの心不全患者59名および49名を対象に、COREGの急性血行動態効果をベースラインの測定値と比較した。 全身血圧、肺動脈圧、肺毛細血管楔入圧、心拍数に有意な低下が認められた。
これらの試験では、12〜14週目に再び血行動態の影響を測定した。
米国で実施された4つのプラセボ対照試験において、26〜52週間治療を受けたNYHAクラスII〜IIIの心不全患者839名を対象に、心拍出量と心拍数を有意に減少させた。
米国で実施された4つのプラセボ対照試験において、NYHAクラスII-IIIの心不全で26～52週間治療を受けた被験者839名を対象に、25～50mgを1日2回投与することにより、放射性核種を用いた心室造影法で測定した平均左心室駆出率（EF）が、コレグ投与群では9EF単位（％）、プラセボ投与群では2EF単位（％）増加した。 駆出率に対するカルベジロールの効果は投与量と関連していた。 6.25mg 1日2回、12.5mg 1日2回、25mg 1日2回の投与量では、プラセボで補正したEFがそれぞれ5 EF単位、6 EF単位、8 EF単位増加し、これらの効果はいずれも名目上、統計的に有意であった。
心筋梗塞後の左心室機能障害
急性心筋梗塞後の左心室機能障害患者におけるコレグの有益な効果の根拠は確立されていない。
高血圧
β遮断薬が降圧効果をもたらすメカニズムは確立されていません。
βアドレナリン受容体遮断作用は、動物およびヒトを対象とした試験で実証されており、カルベジロールは（1）健常者の心拍出量を減少させる、（2）運動および／またはイソプロテレノール誘発性の頻拍を減少させる、（3）反射性起立性頻拍を減少させる、という結果が得られています。
α1受容体遮断作用は、ヒトおよび動物実験で証明されており、カルベジロールは、(1)フェニレフリンの圧迫作用を減弱し、(2)血管拡張を引き起こし、(3)末梢血管抵抗を減少させます。
カルベジロールのα1受容体遮断作用により、仰臥位よりも立位で血圧が低下し、まれに失神を含む姿勢性低血圧（1.8％）の症状が現れることがあります。
腎機能が正常な高血圧患者において、治療量のコレグは、糸球体濾過率や腎血流量に変化はなく、腎血管抵抗を減少させました。
COREGは、血漿カテコラミン、血漿アルドステロン、電解質レベルにはほとんど影響を与えないが、少なくとも4週間投与すると血漿レニン活性を有意に低下させる。
薬物動態
COREGは経口投与で速やかに広範囲に吸収されますが、初回通過代謝が大きいため、絶対的なバイオアベイラビリティは約25％から35％です。 経口投与後のカルベジロールの見かけの平均終末排泄半減期は、一般的に7～10時間です。 血漿中濃度は経口投与量に比例して増加する。 食事と一緒に投与すると、吸収速度が遅くなり、血漿中濃度のピークに達する時間が遅くなりますが、バイオアベイラビリティの程度に大きな違いはありません。
カルベジロールは広範囲で代謝されます。
健康なボランティアに放射性同位元素で標識したカルベジロールを経口投与したところ、AUC（曲線下面積）で測定した血漿中の全放射能のうち、カルベジロールの占める割合は約7％に過ぎませんでした。 尿中に未変化で排泄されたのは投与量の2％未満であった。 カルベジロールは、主に芳香環の酸化およびグルクロン酸化によって代謝されます。
酸化代謝物は、グルクロン酸化および硫酸化を介した抱合によってさらに代謝されます。 カルベジロールの代謝物は、主に胆汁を介して糞便に排泄されます。 フェノール環での脱メチル化および水酸化により、β受容体遮断作用を有する3つの活性代謝物が生成される。
カルベジロールと比較して、3つの活性代謝物は弱い血管拡張作用を示しますが、4′-ヒドロキシフェニル代謝物はカルベジロールの約13倍のβ遮断作用を示します。
カルベジロールの血漿中濃度はカルベジロールの約10分の1であり、親化合物と同様の薬物動態を示した。
カルベジロールは立体選択的な初回通過代謝を受け、健常者の経口投与では、R(+)-カルベジロールの血漿中濃度はS(-)-カルベジロールの約2〜3倍であった。
ヒト肝ミクロソームにおけるR(+)-カルベジロールおよびS(-)-カルベジロールの代謝に関与する主なP450酵素は、CYP2D6およびCYP2C9であり、CYP3A4、2C19、1A2、2E1も同様に関与しています。 CYP2D6は、カルベジロールの4′-および5′-水酸化反応の主要な酵素であると考えられていますが、3A4の寄与も考えられます。
カルベジロールは遺伝子多型の影響を受け、デブリソキン（チトクロームP450 2D6のマーカー）の低代謝者は高代謝者に比べてR(+)-カルベジロールの血漿中濃度が2〜3倍高くなります。 一方、S(-)-カルベジロールの血漿中濃度は、代謝不良者では20～25％程度しか上昇しないことから、このエナンチオマーはR(+)-カルベジロールに比べてチトクロームP450 2D6での代謝が少ないことが示された。 カルベジロールの薬物動態は、S-メフェニトインの代謝不良患者（チトクロームP450 2C19欠損患者）では差がないようです。
カルベジロールは、血漿タンパク質、主にアルブミンと98％以上結合します。
カルベジロールは血漿タンパク質に98％以上結合し、主にアルブミンと結合する。 カルベジロールは塩基性で親油性の化合物であり、定常状態での分布容積は約115Lであり、血管外組織への実質的な分布を示している。
特定の集団
心不全
カルベジロールおよびそのエナンチオマーの定常状態の血漿中濃度は、心不全患者において6.25〜50mgの用量範囲で比例的に増加した。 健常者と比較して、心不全患者ではカルベジロールおよびそのエナンチオマーの平均AUCおよびCmaxの値が増加し、NYHAクラスIVの心不全患者6名では最大で50％から100％の増加が認められた。
高齢者 の血漿中濃度は、若年者と比較して高齢者では平均約50％高い。 肝機能障害 健常者と比較して、重度の肝機能障害（肝硬変）を持つ患者では、カルベジロールの濃度が4〜7倍に上昇します。
腎障害
カルベジロールは主に肝臓で代謝されますが、腎障害のある患者ではカルベジロールの血漿中濃度が上昇することが報告されています。 平均AUCデータによると、高血圧症で中等度から重度の腎機能障害を有する被験者では、高血圧症で腎機能が正常な被験者の対照群と比較して、カルベジロールの血漿中濃度が約40％から50％高いことが確認された。 しかし、AUC値の範囲は両群とも同程度であった。
カルベジロールは血漿タンパク質との結合性が高いことから、血液透析ではほとんど消失しないと考えられています。
薬物相互作用
カルベジロールはかなりの酸化的代謝を受けるので、チトクロームP450酵素の誘導または阻害により、カルベジロールの代謝および薬物動態に影響を与える可能性がある。
アミオダロン
日本人の心不全患者106名を対象とした薬物動態試験では、少量のアミオダロンの負荷および維持量をカルベジロールと併用した結果、S(-)-カルベジロールの定常トラフ濃度が少なくとも2倍に増加した。
シメチジン
健康な男性10名を対象とした薬物動態試験において、シメチジン（1,000mg/日）は、カルベジロールの定常状態のAUCを30％増加させたが、Cmaxに変化はなかった。
ジゴキシン
高血圧症の被験者12名を対象に、カルベジロール（25mg 1日1回）とジゴキシン（0.25mg 1日1回）を14日間併用したところ、ジゴキシンの定常状態のAUCおよびトラフ濃度がそれぞれ14％および16％増加した。
Glyburide
健常者12名を対象に、カルベジロール（25mg、1日1回）とGlyburideの単回投与を併用したところ、いずれの化合物においても臨床的に重要な薬物動態学的相互作用は認められなかった。
ヒドロクロロチアジド
高血圧症の被験者12名において、カルベジロール25mgの単回経口投与はヒドロクロロチアジド25mgの単回経口投与の薬物動態を変化させなかった。 同様に、ヒドロクロロチアジドもカルベジロールの薬物動態に影響を与えなかった。
リファンピン
健康な男性8名を対象とした薬物動態試験において、リファンピン（1日600mg、12日間）は、カルベジロールのAUCおよびCmaxを約70％減少させた。
トルセミド
健常人12名を対象とした試験において、カルベジロール25mgを1日1回、トルセミド5mgを1日1回、5日間経口投与したところ、カルベジロールとトルセミドの薬物動態に単独投与と比較して有意な差は認められなかった。
ワーファリン
カルベジロール（12.5mg、1日2回）は、健康なボランティア9名において、ワーファリンとの併用により、定常状態のプロトロンビン時間比に影響を及ぼさず、R（＋）-およびS（-）-ワーファリンの薬物動態に変化を与えなかった。
臨床試験
心不全
軽度から重度の心不全患者6,975名を対象に、カルベジロールのプラセボ対照試験を実施した。
軽度から中等度の心不全
カルベジロールは、軽度から中等度の心不全患者を対象とした5つの多施設共同プラセボ対照試験と1つのアクティブ対照試験（COMET試験）で検討された。
米国で実施された4つの多施設共同二重盲検プラセボ対照試験では、NYHAクラスII〜IIIの心不全で、駆出率が0.35以下の1,094名の被験者が登録された（696名がカルベジロールに無作為に割り付けられた）。 大多数の患者は試験開始時にジギタリス、利尿薬、ACE阻害薬を服用していた。 患者は運動能力に基づいて試験に割り振られた。 オーストラリアとニュージーランドで行われた二重盲検プラセボ対照試験では、415名の重症度の低い心不全患者（半数はカルベジロールに割り付けられた）が登録された。 すべてのプロトコールで、7.5〜15ヵ月の二重盲検追跡期間中に心臓移植を受ける予定の被験者は除外された。
各試験では、心不全の進行（米国の1試験）または運動耐容能（登録目標を達成した米国の2試験とオーストラリア・ニュージーランドの試験）を主要評価項目としていた。 これらの試験では、NYHA分類、患者および医師のグローバル評価、心血管疾患による入院など、多くの副次的評価項目が設定されていた。 また、プロスペクティブに計画されていないその他の解析として、死亡数と心血管疾患による入院数の合計が挙げられている。
米国およびオーストラリア・ニュージーランドで実施された臨床試験の結果は以下の通りです。
Slowing Progression of Heart Failure（心不全の進行抑制）
米国の多施設共同試験（被験者366名）では、心血管死亡率、心血管入院率、心不全治療薬の持続的増加率の合計を主要評価項目としていた。
オーストラリア・ニュージーランドで行われた試験では、18〜24ヵ月の間に死亡と入院の合計が約25％減少した。 米国で実施された最大規模の3つの試験では、死亡率が19％、入院率が39％、そして49％減少し、最後の2つの試験では名目上、統計的に有意であった。
機能的指標
NYHA分類を主要評価項目とした多施設共同試験はありませんでしたが、すべての試験が副次的評価項目としていました。 すべての試験において、NYHAクラスの改善傾向が少なくとも見られた。
主観的評価
標準的な質問票で測定された健康関連のQOL（1つの試験では主要評価項目）は、カルベジロールの影響を受けなかった。
死亡率
死亡はどの試験でも事前に規定されたエンドポイントではなかったが、すべての試験で解析された。
COMET試験
この二重盲検試験では、NYHAクラスII-IVの心不全（左室駆出率35％以下）を有する3,029人の被験者が、カルベジロール（目標用量：25mg 1日2回）またはメトプロロール酒石酸塩速放製剤（目標用量：50mg 1日2回）のいずれかに無作為に割り付けられた。 被験者の平均年齢は約62歳、80％が男性で、ベースライン時の平均左心室駆出率は26％でした。 被験者の約96％がNYHAクラスIIまたはIIIの心不全を患っていた。 併用薬は、利尿薬（99％）、ACE阻害薬（91％）、ジギタリス（59％）、アルドステロン拮抗薬（11％）、「スタチン」と呼ばれる脂質低下薬（21％）であった。 平均追跡期間は4.8年であった。
本試験の主要評価項目は、全死亡と、死亡と何らかの理由による入院の複合の2つでした。 COMETの結果は以下の表3のとおりである。 全死因死亡率は、統計学的に最も重要であり、試験規模を決定する主な要因となった。 全死亡率は、カルベジロール投与群では34％、メトプロロール速放型投与群では40％であった（P = 0.0017、ハザード比 = 0.83、95％CI: 0.74～0.93）。 死亡率に対する効果は、主に心血管死亡の減少によるものであった。 複合エンドポイントに関する2群間の差は有意ではなかった（P = 0.122）。 推定平均生存期間は、カルベジロールで8.0年、メトプロールの即放性製剤で6.6年であった
表3. COMETの結果
| End Point | Carvedilol n = 1,511 |
メトプロロール n = 1,518 |
危険率 | (95% CI) |
| 全死亡率 | 34% | 40% | 0.83 | 0.74 – 0.93 |
| 死亡率＋全入院率 | 74% | 76% | 0.94 | 0.86 – 1.02 |
| 心血管死亡 | 30% | 35% | 0.80 | 0.70 – 0.90 |
| 突然死 | 14% | 17% | 0.81 | 0.68 – 0.97 |
| 0. | ||||
| 循環不全による死亡 | 11% | 13% | 0.83 | 0.67 – 1.02 |
| 脳卒中による死亡 | 0.9% | 2.5% | 0.33 | 0.18 – 0.62 |
どのような処方のメトプロロールであっても、あるいはこの低用量のメトプロロールであっても、心不全患者の生存率や入院率に影響を与えるかどうかは分かっていません。 したがって、本試験ではカルベジロールが心不全の生存率に効果を示す期間が延長されたが、カルベジロールが心不全に効果のあるメトプロロールの製剤（TOPROL-XL）よりも転帰を改善するという証拠ではない。
重症心不全（COPERNICUS）
二重盲検試験（COPERNICUS）では、ジギタリス（66％）、利尿薬（99％）、ACE阻害薬（89％）を使用しているにもかかわらず、安静時または軽労時の心不全で、左室駆出率が25％以下（平均20％）の被験者2,289人が、プラセボまたはカルベジロールに無作為に割り付けられた。 カルベジロールは、1回3.125mg、1日2回の開始用量から、最低6週間かけて最大耐容量または1回25mg、1日2回まで漸増された。 ほとんどの被験者が目標用量である25mgを達成した。 本試験は、東欧、西欧、米国、イスラエル、カナダで実施されました。
本試験の主要評価項目は全死亡であったが、原因別死亡率および死亡・入院（全死亡、心血管死亡、心不全）のリスクも検討された。 開発中の試験データはデータモニタリング委員会によってフォローされ、死亡率の分析はこれらの複数のルックスを調整して行われました。 その結果、死亡率が35％減少したことが確認され、追跡期間中央値10ヵ月後に試験は中止された（プラセボ投与群では年間19.7％、カルベジロール投与群では12.8％、ハザード比0.65、95％CI：0.52〜0.81、P＝0.0014、調整後）（図1参照）。 COPERNICUSの結果を表4に示す。
表4. 重症心不全患者を対象としたCOPERNICUS試験の結果
| End Point | Placebo (n = 1,133) |
カルベジロール (n = 1,,156) |
危険率 (95% CI) |
% 低減 |
Nominal P値 |
| 死亡率 | 190 | 130 | 0.65 (0.52 – 0.81) |
35 | 0.00013 |
| 死亡率+全入院 | 507 | 425 | 0.76 (0.67 – 0.87) |
24 | 0.00004 |
| 死亡率＋CV入院 | 395 | 314 | 0.73 (0.63 – 0.84) |
27 | 0.00002 |
| 死亡率＋HF入院 | 357 | 271 | 0.69 (0.59 – 0.81) |
31 | 0.000004 |
| Cardiovascular = CV; Heart Failure = HF. | |||||
Figure 1. COPERNICUS (Intent-to-Treat)の生存率分析
死亡率に対する効果は、主に心不全の悪化を伴わない被験者の突然死の割合が減少した結果であった。
カルベジロールを投与した被験者とプラセボを比較した患者のグローバル評価は、治療後の臨床状態がベースラインと比較して改善したか、悪化したか、あるいは変化がなかったかについて、事前に定められた定期的な患者の自己評価に基づいて行われた。 COPERNICUSにおいて、カルベジロールを投与された被験者は、プラセボを投与された被験者と比較して、グローバル評価において有意な改善を示した。 COREG投与群では、プラセボ投与群に比べて、何らかの理由で入院した者（372対432、P = 0.0029）、心血管系の理由で入院した者（246対314、P = 0.0003）、心不全の悪化で入院した者（198対268、P = 0.0001）が少なかった。
COREGは、試験集団全体、および男性と女性、高齢者と非高齢者、黒人と非黒人、糖尿病患者と非糖尿病患者など、調査したすべてのサブグループにおいて、全死亡、および全死亡と入院（総死亡、心血管死亡、心不全による入院）の複合エンドポイントに対して、一貫した有益な効果を示しました（図2参照）
図2. COPERNICUSにおけるサブグループの死亡率への影響
心筋梗塞後の左心室機能障害
CAPRICORNは、最近心筋梗塞を発症した959人の被験者を対象に、カルベジロールとプラセボを比較した二重盲検試験である。最近の心筋梗塞（21日以内）で、左室駆出率が40％以下で、心不全の症状がある（47％）かないかにかかわらず、959人の被験者を対象に、カルベジロールとプラセボを比較した二重盲検試験である。 カルベジロールの投与は、1回6.25mgを1日2回投与し、忍容性に応じて1回25mgまで漸増した。 被験者は収縮期血圧が90mmHg以上、座位心拍数が60回/分以上で、β遮断薬の使用が禁忌でないことが条件であった。 指標となる心筋梗塞の治療は、アスピリン（85％）、β遮断薬の静脈内投与または経口投与（37％）、硝酸塩（73％）、ヘパリン（64％）、血栓溶解薬（40％）、急性血管形成術（12％）であった。 背景には、ACE阻害剤またはアンジオテンシン受容体拮抗剤（97％）、抗凝固剤（20％）、脂質低下剤（23％）、利尿剤（34％）が含まれていた。 平均年齢63歳、男性74％、白人95％、平均血圧121/74mmHg、糖尿病22％、高血圧症の既往歴54％。
全死亡率はプラセボ群で15％、カルベジロール群で12％であり、図3に示すように、カルベジロールを投与された被験者では23％のリスク減少が認められた（95％CI：2％〜40％、P = 0.03）。 様々なサブグループにおける死亡率への影響を図4に示した。 ほぼすべての死亡は心血管系であり（カルベジロールによって25％減少した）、これらの死亡のほとんどは突然死またはポンプ不全に関連したものであった（両タイプの死亡はカルベジロールによって減少した）。
また、カルベジロール投与群では、致命的または非致命的な心筋梗塞が40％有意に減少した（95％CI：11％〜60％、P = 0.01）。 心不全に対するカルベジロールのプラセボ対照試験のメタアナリシスでも、同様の心筋梗塞リスクの低下が観察された
図3. CAPRICORNの生存率分析（Intent-to-Treat）
Figure 4. CAPRICORNにおけるサブグループの死亡率に対する影響
高血圧
COREGは2つのプラセボ対照試験で検討され、1日の総投与量を12.5～50mgとし、1日2回の投与を行いました。12.5～50mgの1日2回投与であった。 これらの試験および他の試験では、開始用量は12.5mgを超えなかった。 COREGは、1日50mgで座位トラフ（12時間）血圧を約9/5.5mmHg低下させ、1日25mgでは約7.5/3.5mmHg低下させた。 トラフ-ピーク血圧の比較では、血圧反応のトラフ-ピーク比は約65％であった。 心拍数は、1日50mgで約7.5拍/分低下した。 一般に、他のβ遮断薬と同様に、黒人の方が非黒人よりも反応が小さかった。
降圧効果のピークは服用後1～2時間後にみられた。
2型糖尿病を伴う高血圧
二重盲検試験（GEMINI）において、COREGはACE阻害剤またはアンジオテンシン受容体拮抗剤と併用され、軽度から中等度の高血圧および良好にコントロールされている2型糖尿病を有する集団で評価されました。 ベースライン時の平均HbA1cは7.2％であった。 COREGは、1回17.5mg、1日2回の平均投与量に漸増し、5ヵ月間維持した。 COREGは、HbA1c測定による血糖コントロールに悪影響を及ぼさなかった（ベースラインからの平均変化量0.02％、95％CI：-0.06～0.10、P＝NS）。
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