いくつかの矛盾点や方法論的な偏りがあるにもかかわらず(1)、ドーパミン仮説（DH）は統合失調症研究の人気テーマであり続けている。 現在のバージョンIIIでは、ドーパミン仮説は、環境ストレスや物質乱用が遺伝的な感受性と相互作用してドーパミンの調節障害を引き起こし、線条体のシナプス前ドーパミン濃度の増加が、外部刺激に対する異常なサレンシーの過程を経て精神病（または精神病の傾向）を引き起こすと主張している(2)。 最近、Jauharら(3)は、現在または過去に精神病エピソードを持つ双極性障害の患者において、線条体ドーパミン合成能力の推定的役割を、初回エピソードの統合失調症患者および健常対照者と比較して検討した。 この研究や類似の研究（レビューは2を参照）では、ドーパミン系と精神病との関連が示されているかもしれないが、いくつかの方法論的な限界があるため、これらの知見はDHを支持する説得力のある証拠とはならない。 以下では、Jauharら(3)をベンチマーク研究として、これらのバイアスを概説します。
先行する抗精神病薬の影響
Jauharら(3)の研究では、スキャン前のある時点で抗精神病薬を服用していた人と、スキャン時に服用していた人が含まれていました。 精神病患者のうち、抗精神病薬を服用していなかったのは半数強（双極性障害群では22人中10人、統合失調症群では16人中11人）であり、このグループの結果は別に示されていない。 Howesらが行ったDHに関する別の有力な研究(4)では，撮影前に抗精神病薬がナイーブだった統合失調症患者は7人中3人(43%)しかおらず，McGowanらの研究(5)では，対象となった統合失調症患者16人全員が抗精神病薬を急性期に服薬していた。 これは問題である。というのも、抗精神病薬はドーパミン系経路に大きな影響を与えるからである。 すなわち、抗精神病薬は進行性の脳内変化を引き起こす可能性があり(6)、動物(7)や健康なボランティア(8)でも神経生物学的変化が実証されている。 薬物を使用していない」と言われても、過去に薬物に触れたことのある患者は、ドパミン機能が変化していないとは考えられないため、「キャリーオーバー」の影響があると考えられる(1)。 この考えを裏付けるように、一般的な向精神薬(9)や特に抗精神病薬(10)の使用は、神経生物学的な機能を持続的に変化させる可能性があることが一貫して示されている。 したがって、現在または過去の抗精神病薬治療や他の向精神薬の影響を簡単に無視することはできない。 精神病に起因する神経生物学的特徴は、薬物によって誘発される可能性がある。 Howesら(11)による精神病リスクのある人の線条体ドーパミン合成能に関する縦断的研究は、抗精神病薬を使用していない参加者のみを登録し、ドーパミン機能とその後の精神分裂病の発症との間に前向きな関連性を見出した数少ない研究の一つである。
環境ストレスと薬物乱用の影響
精神疾患は、環境的な逆境、つまり急性および持続的なストレスに大きく影響され、それが神経生物学に影響を与える可能性があります(12)。 例えば、健康なボランティアにおいて、幼少期の親の介護不足や急性の心理的ストレスが中脳辺縁系のドーパミン放出を変化させるという証拠があります(13)。 物質乱用は、精神病患者に頻繁に見られ、環境的な逆境と関連しており、ドーパミン系に干渉するため、もう一つの交絡因子である（14）。 例えば、小児期のトラウマは、アンフェタミン使用時に腹側線条体のドーパミン反応を増大させる可能性がある（15）。 注意深い読者は、HowesとKapur(2)がDHを支持していると言及している研究と同じものを、私たちがDHに対する証拠として引用していることに気づくでしょう。 これは、DHバージョンIIIによると、環境ストレスや物質乱用によって線条体のドーパミン濃度が上昇し、それが精神病を引き起こすと想定されているからです。 私たちも同様に、物質乱用やストレスがドーパミン経路に影響を与えることなどは認めますが、Howes and Kapur (2) とは対照的に、線条体ドーパミン濃度が精神病（または精神病の傾向）を引き起こすとは考えていません。 HowesとKapur(2)は、ドーパミン機能障害が精神病に至る因果経路の一部であると仮定しているが、物質乱用・ストレスとドーパミンの関係、物質乱用・ストレスと精神病の関係がそれぞれ独立した過程である可能性も同様に考えられ、前者の関係がドーパミン機能と精神病の関連性の分析を混乱させるのである。 例えば、アンフェタミンは、ドーパミンだけでなく、カテコールアミン全般やセロトニン経路にも影響を与え(16)、ストレスの神経生物学には、単にドーパミン神経伝達だけでなく、多くのメカニズムが関わっている(17)。 神経炎症やエンドカンナビノイドのシグナル伝達は、社会的ストレスと精神病との関連の重要な基盤となっている可能性がある（18）。 結果として、物質乱用や環境ストレスの様々な神経生物学的影響を考慮しない限り、線条体ドーパミン濃度が精神病に直接かつ因果関係があるのか、それとも単なる偽りの相関関係なのかを知ることはできない。
Power Failure and Sampling Error
DHに関する研究では、精神病性障害の被験者と健常対照者の数が非常に少ない。 これまでで最大規模のJauharら(3)のサンプルは、双極性障害の患者22人、統合失調症の患者16人、健常対照者22人で構成されていました。 一方、Howesら（4）は前駆症状のある患者24名、統合失調症患者7名、健常対照者12名、McGowanら（5）は統合失調症患者16名、健常対照者12名、Howesら（11）は健常対照者29名、精神病を発症したリスクのある人9名、精神病を発症しなかったリスクのある人15名である。 このような非常に小さなグループサイズは深刻な問題である。というのも、パワーフェイルは偽陰性の結果をもたらすだけでなく、さらに重要なことに、効果量を膨らませたり、偽陽性の関連をもたらしたりするからである(19)。 例えば、ある集団における男性と女性のIQスコアの平均差を求めたいとします。 他の条件が同じであれば、研究1では10人の男女を対象とし、研究2では100人ずつを対象とします。 証拠がなくても、サンプリングエラーのために、少ない人数の研究1で推定された性差は、研究2に比べて精度が低く、本当の差があるとしても過大評価または過小評価になる可能性が高いことは明らかでしょう（詳細は(19)を参照してください）。 過小評価された統計的に重要でない群間差は出版される可能性が低いため、科学文献に載るのは過大評価された統計的に有意な効果の方なのです。 このような形の選択的報告は、脳体積の異常に関する精神医学の文献で、統計的に有意な結果が得られるパワー不足の研究が多すぎることの説明にもなります(20)。
不適切な比較対象
健康な対照群と統合失調症の入院患者のような極端なグループを比較することには、潜在的なバイアスがあります(21, 22)。 健康な対照群は、急性精神病で入院している人々とは比較しにくい。 幼少期の逆境、社会経済的地位、生活習慣（食事、運動、物質乱用など）、一般的な身体的健康状態には違いがあると思われるが、DHに関する研究では通常、性別、年齢、民族のみで対照群と入院患者を比較している。 より厳密な比較のためには、統合失調症患者と、同様に苦痛を感じているが精神病ではない患者、例えばパニック障害やクラスターCパーソナリティ障害の急性期入院患者とを対比することが必要である。 健康な対照群とは対照的に、急性の苦痛を伴う非精神病性精神障害の患者は、逆境の個人的な歴史、心理社会的な障害、急性の覚醒とストレスの現在のレベルの点で、より比較可能であると思われる。
不確実な証拠
DHに疑問を呈する証拠が2つある。 まず、無作為化試験の包括的なメタアナリシスによると、精神病の超高リスクの人に抗精神病薬を投与しても、統合失調症の発症を防ぐことはできません(23)。 もし線条体ドーパミン濃度の上昇が必要な原因であるならば、抗精神病薬は、リスクの高い人の顕在的な精神病の最初の発症を防ぐはずである。 第二に、HowesとKapur(2)は、ドーパミン系に作用せず、精神病症状を効果的に治療する精神薬理学的な薬剤が発見されたとしたら、DHは直ちに否定されるだろうと述べている。 ドパミン機能に全く影響を及ぼさない薬剤は知られていませんが、本薬のD2受容体に対する作用は、他の抗精神病薬の作用に比べて小さいものです。 具体的には、そのD2結合親和性（阻害解離定数Kiで表される）は、リスペリドンの約75倍、ハロペリドールの約100倍である（24）。 症状の軽減と抗精神病薬のD2ドーパミン遮断作用との相関関係を分析したところ、本薬は異常値であることが判明した（25）。 しかし、本薬は他の抗精神病薬と比較して、効果が高いとは言えないまでも（26）、同等の効果があると考えられている（27）。 したがって、本薬の作用機序は、ドーパミン系への作用とはほとんど関係なく、他の神経伝達系に広く作用することに由来すると考えられる。
結論
F-ドーパ取り込み試験など、一般的に行われているDHの実験的検証は、いくつかの限界があるため結論が出ていない。 説得力のあるDHの検証を行うためには、抗精神病薬を使用していない参加者のより大きなサンプルサイズ、考えられる交絡因子の十分なコントロール、厳格な比較対象が必要である。 可能であれば、精神病発症の前後に線条体ドーパミン濃度を測定し、ドーパミン以外の様々な神経生物学的システムに影響を与える人の活動、食事、物質使用などの重要な共変量を統計的にコントロールすべきである。 今後の研究では、複雑で多因子の脳内メカニズムを持つストレスが、線条体ドーパミン濃度と精神病症状の経験の両方をどのように説明するかについても検討する必要がある。 最後に、今回の意見書で述べられた限界は、他の薬物作用の標的にも当てはまる。 例えばヒスタミンのような孤立した神経伝達物質に焦点を移し、神経化学物質間の相互作用、複雑な神経シグナル伝達ネットワーク、機能的なフィードバックループを全く無視してその作用を分析するだけでは、精神病の根底にある、相互に関連する複数の神経生物学的経路についての知識を十分に深めることはできません。
Author Contributions
記載されているすべての著者は、この作品に実質的、直接的、知的に貢献し、出版を承認しています。
Conflict of Interest Statement
JMはCritical Psychiatry Networkのメンバーであり、共同議長を務めています。
もう一人の著者は、潜在的な利益相反と解釈されるような商業的・経済的関係がない状態で研究を行ったことを宣言しています。
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