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臨床薬理学

作用機序

プラミペキソールは、ドーパミン受容体のD2サブファミリーに高い相対的in vitro特異性と完全な内在性活性を有する非エログロのドーパミンアゴニストです。 また、D2およびD4よりもD3に高い親和性を示します。

パーキンソン病

パーキンソン病の治療薬としてのPramipexoleの正確な作用機序は不明であるが、線条体のドーパミン受容体を刺激することが関係していると考えられている。 この結論は、Pramipexoleが線条体および線条体に投射する神経細胞が存在する黒質のドーパミン受容体を活性化することにより、線条体の神経細胞の発火率に影響を与えることを示した動物を用いた電気生理学的研究によって裏付けられている。

レスレスレッグス症候群（RLS）

RLSの治療薬としてのミラペックス錠の正確な作用機序は不明であるが、本剤は、パーキンソン病との関連性が示唆されている。 RLSの病態はほとんど解明されていませんが、神経薬理学的には主にドパミン系の関与が示唆されています。

薬理作用

健康な男女60名を対象とした臨床試験において、心電図のQT間隔に対するPramipexoleの影響を検討しました。 全被験者は、0.375mgの徐放性プラミペキソール錠剤を1日1回投与して治療を開始し、3日ごとに2.25mg、4.5mgへと、添付文書で推奨されているよりも速い速度で増量した。 平均 QT 間隔に対する用量または曝露に関連した影響は認められなかったが、本試験ではアッセイ感度の有効な評価が行われなかった。 QTc 間隔に対するプラミペキソールの影響は、より高い曝露量において、薬物相互作用（例：シ メチジンとの併用）によるものか、腎機能障害によるものかのいずれかが達成された。

試験期間中、平均値は正常な基準範囲内であったが、プラミペキソールを投与された被験者の仰臥位収縮期血圧（SBP）、拡張期血圧（DBP）、脈拍数は、急速な増量期に一般的に上昇し、プラセボと比較して、それぞれ10mmHg、7mmHg、10bpm増加した。 プラセボと比較したSBP、DBP、脈拍数の上昇は、Pramipexoleの投与量が漸減するまで維持され、漸減最終日の値は、概ねベースラインの値と同程度であった。

薬物動態

Pramipexoleは、臨床用量範囲で直線的な薬物動態を示します。 終末半減期は若年健常者で約8時間、高齢者で約12時間です。

吸収

プラミペキソールは急速に吸収され、約2時間でピーク濃度に達します。 絶対的なバイオアベイラビリティは90％以上で、吸収率が高く、体内での前代謝が少ないことを示しています。

分布

プラミペキソールは広範囲に分布しており、分布容積は約500L（変動係数=20%）です。 また、血漿中の蛋白質と約15％結合している。

代謝

プラミペキソールはごくわずかにしか代謝されません（<10%）。

排泄

尿中排泄はプラミペキソールの主な排泄経路であり、投与量の90％が尿中に回収され、ほとんどが未変化体として回収されます。 プラミペキソールの腎クリアランスは約400mL/min（CV=25％）であり，糸球体濾過速度の約3倍である。

特定の集団における薬物動態

ミラペックス錠は低用量から投与を開始し、最適な治療効果を得るために臨床上の忍容性に応じて徐々に増量するため、性別、体重、人種、年齢による初期投与量の調整は必要ありません。

性別

プラミペキソールのクリアランスは女性の方が男性より約30％低いですが、この差は体重の差で説明できます。

年齢

高齢者（65歳以上）では、40歳未満の若年健常者に比べ、半減期が約40％、クリアランスが約30％低下するなど、年齢とともにクリアランスが低下します。

人種

代謝や排泄における人種差は確認されていません。

パーキンソン病患者

クロススタディによるデータの比較では、パーキンソン病患者では健康な高齢ボランティアと比較して、プラミペキソールのクリアランスが約30％減少する可能性が示唆されています。 これは、パーキンソン病患者の腎機能が低下していることが原因と考えられています。

レストレスレッグス症候群患者

クロススタディによるデータの比較から、RLS患者に1日1回投与した場合のPramipexoleの薬物動態プロファイルは、健康なボランティアにおけるPramipexoleの薬物動態プロファイルと類似していることが示唆された。

肝機能障害

肝機能障害がPramipexoleの薬物動態に及ぼす影響は評価されていません。

腎障害

Pramipexoleのクリアランスは、健康なボランティアと比較して、重度の腎障害（クレアチニンクリアランス約20mL/min）のある患者では約75％、中等度の腎障害（クレアチニンクリアランス約40mL/min）のある患者では約60％低かった。 腎機能障害の程度が異なる患者において、Pramipexoleのクリアランスはクレアチニンクリアランスとよく相関しています。

薬物相互作用

カルビドパ／レボドパ

カルビドパ／レボドパは健康なボランティア（N=10）において、Pramipexoleの薬物動態に影響を与えなかった。 Pramipexoleは、レボドパのCmaxを約40％増加させ、Tmaxを2.5時間から0.5時間に減少させたが、カルビドパ/レボドパの吸収の程度（AUC）と排泄に変化はなかった。

Selegiline

健康なボランティア（N=11）において、セレギリンはPramipexoleの薬物動態に影響を与えなかった。

Amantadine

集団薬物動態解析では、AmantadineがPramipexoleの経口クリアランスをわずかに減少させる可能性が示唆された。

シメチジン

陽イオン輸送系を介した有機塩基の腎尿細管分泌を阻害することが知られているシメチジンは、PramipexoleのAUCを50％増加させ、半減期を40％増加させた（N=12）。

Probenecid

陰イオン輸送系を介した有機酸の腎尿細管分泌を阻害することが知られているProbenecidは、Pramipexoleの薬物動態に顕著な影響を与えなかった（N=12）。

腎分泌を介して排除される他の薬物

集団薬物動態解析によると、カチオン性輸送系で分泌される薬物（例えば、シメチジン、ラニチジン、イミダクロプリドなど）の併用は、Pramipexoleの薬物動態に大きな影響を与えることが示唆された。 一方、陰イオン輸送系の薬剤（セファロスポリン、ペニシリン、インドメタシン、ヒドロクロロチアジド、クロルプロパミドなど）は、プラミペキソールの経口クリアランスにほとんど影響を及ぼさないと考えられる。

CYP相互作用

チトクロームP450酵素の阻害剤は、プラミペキソールの排泄に影響を与えないと考えられます。 Pramipexoleは、CYP酵素CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1、CYP3A4を阻害しない。 また、CYP2D6に対する阻害は、見かけのKiが30μMであったことから、臨床用量である4.5mg/日（1.5mg TID）の血漿中濃度では、CYP酵素を阻害しないことが示されました。

動物薬理学

ラットの網膜病理

Pramipexoleを用いた2年間のがん原性試験において、アルビノラットの網膜に病理学的変化（光受容体細胞の変性と消失）が認められた。 これらの所見は76週目に初めて認められ，2または8mg/kg/dayを投与した動物では用量依存的に認められた（血漿AUCはMRHDのヒトの2.5倍および12.5倍に相当）。 色素沈着ラットにプラミペキソールを2または8mg/kg/dayで2年間投与した同様の試験では，網膜変性は認められなかった。

アルビノラットにおいて、Pramipexoleが網膜の光受容体桿体細胞からのディスク脱落率を低下させ、光に対する感受性を高めることが明らかになった。 比較試験では、アルビノラットに25mg/kg/day（mg/m2ベースでMRHDの54倍）のプラミペキソールと一定の光（100ルクス）を13週間投与したところ、光受容細胞の変性と脱落が生じたが、同じ用量でより高い光強度（500ルクス）を照射した色素性ラットでは生じなかった。 このように、アルビノラットの網膜は、Pramipexoleと光の損傷作用に対して特異的に感受性が高いと考えられる。 また、0.3、2、10mg/kg/day（mg/m2ベースでMRHDの0.3、2.2、11倍）を投与したアルビノマウスの2年間の発がん性試験では、網膜に同様の変化は見られなかった。 また、0.1、0.5、2.0mg/kg/day（mg/m2換算でMRHDの0.4、2.2、8.6倍）のプラミペキソールを12ヶ月間投与したサルと、0.3、1、5mg/kg/dayのプラミペキソールを13週間投与したミニピッグの網膜を評価したところ、変化は認められなかったとのことです。

この効果のヒトにおける潜在的な意義は確立されていませんが、脊椎動物に普遍的に存在するメカニズム（ディスク・シェディング）の破壊が関与している可能性は無視できません。

マウスの線維骨膜増殖性病変

雌マウスに0.3、2.0、10mg/kg/day（mg/m2換算でMRHDの0.3、2.2、11倍）を2年間投与したところ、大腿骨に線維骨膜増殖性病変の発生率が増加した。 同様の病変は，プラミペキソールを慢性的に投与したオスのマウス，ラット，サルのいずれの性別においても認められなかった。

臨床試験

パーキンソン病

パーキンソン病に対するミラペックス錠の有効性は、7つの無作為化比較試験からなる多国籍医薬品開発プログラムで評価されました。 3つの試験は、レボドパを併用していない初期のパーキンソン病患者を対象に、4つの試験は、レボドパを併用している進行したパーキンソン病患者を対象に実施されました。 これら7つの試験のうち、レボドパを併用しているパーキンソン病患者と併用していないパーキンソン病患者の管理において、Pramipexoleの有効性を示す最も説得力のある証拠は3つの試験です。

すべての試験において、UPDRS（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale）またはそのサブパートの1つ以上が主要評価指標となりました。

UPDRSのパートIIには、ADLに関する13の質問があり、0（正常）から4（最大の重症度）までのスコアが付けられ、最大（最悪）スコアは52でした。 UPDRSのパートIIIには、27の質問（14項目）があり、パートIIと同様に採点されます。 この質問は、パーキンソン病患者の主要な運動所見（例：振戦、硬直、徐脈）の重症度を評価するためのものである。 パーキンソン病患者の主要な運動所見（振戦、硬直、徐動、姿勢不安定など）の重症度を評価するためのもので、体の部位ごとに採点され、最高（最悪）得点は108点です。

早期パーキンソン病患者を対象とした研究

早期パーキンソン病を対象とした2つの研究における患者（N=599）は、平均罹患期間が2年で、レボドパへの曝露回数が少ないか、あるいは全くなく（通常、過去6ヵ月間はなし）、後期パーキンソン病に特徴的な「オンオフ」現象やジスキネジアを経験していませんでした。

初期のパーキンソン病を対象とした2つの研究のうちの1つ（N=335）は、7週間の用量漸増期間と6カ月の維持期間からなる二重盲検、プラセボ対照、並行試験であった。 患者はセレギリン、抗コリン剤、またはその両方を服用している可能性があり、レボドパ製剤やアマンタジンは服用できませんでした。 患者はミラペックス錠とプラセボに無作為に割り付けられた。 ミラペックス錠は、1日0.375mgから投与を開始し、1日4.5mgまでを3回に分けて投与し、最大耐用量まで漸増しました。 6ヵ月間の維持療法期間終了時に、UPDRS part II（ADL）総合スコアのベースラインからの改善度の平均値は、ミラペックス錠投与群で1.9、プラセボ投与群で-0.4であり、その差は統計学的に有意であった。 また、UPDRSパートIIIのスコアのベースラインからの改善度の平均値は、ミラペックス錠投与群で5.0、プラセボ群で-0.8であり、この差も統計学的に有意なものでした。

2番目の早期パーキンソン病試験（N=264）は、6週間の用量漸増期間と4週間の維持期間で構成された二重盲検プラセボ対照並行試験でした。 患者は、セレギリン、抗コリン剤、アマンタジン、またはこれらの組み合わせを使用していたが、レボドパ製剤を使用することはできなかった。 患者は、4種類の固定用量のミラペックス錠（1日あたり1.5mg、3.0mg、4.5mg、6.0mg）またはプラセボに無作為に割り付けられた。 4 週間の維持療法期間終了時に、UPDRS part II 総合スコアのベースラインからの改善度の平均値は、ミラペックス錠を投与した患者では、割り当てられた用量群にかかわらず 1.8 であり、プラセボを投与した患者では 0.3 であった。 UPDRSパートIIIのスコアのベースラインからの平均改善度は、ミラペックス錠投与患者で4.2、プラセボ投与患者で0.6でした。 用量反応関係は認められませんでした。 また、UPDRSの両パートにおける治療間差は、すべての用量においてミラペックス錠が統計的に有意であった。

年齢、性別による効果の違いは認められず、白人以外の患者が少なかったため、人種による影響を評価することはできませんでした。

進行性パーキンソン病患者を対象とした試験

進行性パーキンソン病患者を対象とした試験では、UPDRSと「オン」と「オフ」の時間を定量化した日誌が主要な評価項目でした。

進行性パーキンソン病患者（N=360）は、平均罹患期間が9年で、レボドパに長期間さらされ（平均8年）、試験中にレボドパを併用しており、「オンオフ」の期間がありました。 患者は全員、レボドパ製剤を併用しており、さらにセレギリン、抗コリン剤、アマンタジンを併用している場合もありました。 ミラペックス錠は0.375mg/日から投与を開始し、4.5mg/日を超えない範囲で3回に分けて投与し、最大耐用量まで漸増しました。 6ヵ月間の維持療法期間中の特定の時期に、患者さんに1日あたりの「オフ」、「オン」、「ジスキネジアを伴うオン」の時間を数日間連続して記録してもらいました。 6ヵ月間の維持療法期間終了時に、UPDRS part II総合スコアのベースラインからの改善度の平均値は、ミラペックス錠投与群で2.7、プラセボ群で0.5であり、その差は統計的に有意であった。 UPDRSパートIIIの合計スコアのベースラインからの改善度の平均値は、ミラペックス錠投与群で5.6、プラセボ群で2.8であり、その差は統計学的に有意であった。 また、UPDRSパートIIの3週目（最大投与量1.5mg/日）およびUPDRSパートIIIの2週目（最大投与量0.75mg/日）においても、ミラペックス錠投与群に統計学的に有意な差が認められました。 本試験では、ジスキネジア（または幻覚）が発現した場合、レボドパの減量が認められました。レボドパの減量は、ミラペックス錠を投与した患者の76％に生じ、プラセボ患者の54％に生じました。

ベースライン時の1日の平均休薬時間は、両群とも6時間でしたが、ミラペックス錠を服用した患者のうち76％が、プラセボ患者の54％と比較して、レボドパの投与量が平均27％減少しました。

年齢や性別による有効性の違いは認められませんでしたが、「ミラペックス」を服用した患者は1日平均4時間、プラセボを服用した患者は1日平均6時間でした。

Restless Legs Syndrome

RLSに対するミラペックス錠の有効性は、4つの無作為化二重盲検プラセボ対照試験からなる多国籍医薬品開発プログラムで評価されました。 本プログラムでは、中等度から重度のRLS患者約1,000名を対象とし、他の疾患（妊娠、腎不全、貧血など）に起因するRLS患者は除外しました。 全患者に1日1回、就寝の2～3時間前にミラペックス錠（0.125mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg）またはプラセボを投与した。 RLSの平均罹患期間は4.6年（0～56年の範囲）、平均年齢は約55歳（18～81歳の範囲）で、約66.6％が女性でした。

RLSの主な診断基準は、通常、不快な足の感覚を伴うか、またはそれが原因で足を動かしたいという衝動があり、症状は横になったり座ったりといった安静時や不活動時に始まるか悪化し、少なくとも活動が続く限り、歩行やストレッチなどの運動によって症状が部分的または完全に緩和され、症状は夕方または夜間にのみ悪化するか発生することです。

治療効果の評価には、国際RLS評価尺度（IRLS Scale）と臨床的全体印象-改善（CGI-I）の2つの評価指標を用いました。 IRLS尺度は、RLSに伴う感覚・運動症状、睡眠障害、日中の傾眠、日常生活動作や気分への影響などの重症度を評価するための10項目で構成されています。 スコアの範囲は0～40で、0はRLSの症状がない状態、40は最も重度の症状を表します。 CGI-Iは、臨床経過（グローバルな改善）を7段階で評価するように設計されています。

試験1では、固定用量のミラペックス錠とプラセボを比較し、12週間の試験を実施しました。 合計344名の患者が4つの治療群に均等に割り付けられました。 ミラペックス錠を投与された患者（n=254）は、0.125mg/日で開始し、試験開始後3週間で無作為化された3種類の用量（0.25、0.5、0.75mg/日）のいずれかに漸増された。 プラセボと比較したミラペックス錠の各治療群におけるベースラインからのIRLSスケールのトータルスコアの平均改善度とCGI-I応答者の割合を表8にまとめました。 いずれの治療群も、両エンドポイントにおいて、プラセボと比較して統計学的に有意な優越性に達しました。 また、無作為化された3つの用量群間では、用量反応の明確な証拠はありませんでした。

表8 IRLSスコアおよびCGI-Iのベースラインから12週目までの平均変化（試験1I (Study 1)

	MIRAPEX 0.25mg	MIRAPEX 0.5mg	MIRAPEX 0.75mg	MIRAPEX Total	Placebo
No. 患者数	88	79	87	254	85
IRLSスコア	-13.1	-13.4	-14.4	-13.6	-9.4
CGI-I反応者*	74.7%	67.9%	72.9%	72.0%	51.2%
*CGI-I反応者=「かなり改善した」「非常に改善した」

研究2は無作為化-離脱試験であった。 RLSに対するPramipexoleの持続的な有効性を6ヶ月後に実証することを目的とした。 先行する6ヵ月間の非盲検治療段階でミラペックス錠の治療効果が認められたRLS患者（ベースラインと比較してCGI-I評価が「非常に改善」または「かなり改善」、IRLSスコアが15以下と定義）を対象に、12週間の現役治療継続（n=78）またはプラセボ（n=69）に無作為に割り付けた。

ミラペックス錠による6ヵ月間のオープンラベル治療で効果が認められた患者にプラセボを投与したところ、全身状態が急速に悪化し、RLS症状が再発しました。 12週間の観察期間が終了した時点で、プラセボを投与された患者の85％が治療に失敗したのに対し、プラミペキソールを投与された患者は21％であり、その差は統計的に非常に有意であった。 治療失敗の大部分は無作為化後10日以内に発生した。 無作為化された患者の投与量の分布は、0.125mgが7名、0.25mgが44名、0.5mgが47名、0.75mgが49名でした。

試験3は6週間の試験で、ミラペックス錠のフレキシブルな投与量をプラセボと比較しました。 この試験では、345名の患者がミラペックス錠とプラセボに2対1の割合で無作為に割り付けられました。 ベースラインからのIRLSスケールのトータルスコアの平均改善度は、ミラペックス投与患者で-12、プラセボ投与患者で-6でした。 また、CGI-I応答者の割合は、ミラペックス投与群で63％、プラセボ投与群で32％であった。 いずれの評価項目においても、群間差は統計的に有意であった。 ミラペックス錠に無作為に割り付けられた患者において、達成された投与量の分布は以下の通り。

試験4は3週間の試験で、0.125mg、0.25mg、0.5mg、0.75mgの4種類の固定用量のミラペックス錠とプラセボを比較しました。 約20名の患者が、5つの用量グループにそれぞれ無作為に割り付けられた。 MIRAPEX錠の各投与群におけるIRLSスケールのトータルスコアのベースラインからの平均改善度およびCGI-I応答者の割合をプラセボと比較して表9にまとめた。 本試験では、0.125mg投与群はプラセボと比較して有意差がなかった。 また、平均して0.5mg投与群は0.25mg投与群よりも良好な成績を示したが、0.5mg投与群と0.75mg投与群の間には差がなかった。

表9 IRLSスコアおよびCGI-Iのベースラインから3週目までの平均変化（試験4I (Study 4)

	MIRAPEX 0.125 mg	MIRAPEX 0.25 mg	MIRAPEX 0.5 mg	MIRAPEX 0.75mg	MIRAPEX Total	Placebo
No. 患者数	21	22	22	21	86	21
IRLSスコア	11.7	15.3	17.6	-15.2	-15.0	-6.2
CGI-I反応者*	61.9%	68.2%	86.4%	85.7%	75.6%	42.9%
*CGI-I反応者＝「かなり改善された」「非常に改善された」

年齢や性別による効果の違いは検出されなかった。 また、白人以外の患者が少なかったため、人種による影響を評価することはできませんでした。