考察
内因性および外因性のタンパク質消化の産物であるアミノ酸は、肝のトランスアミノ化と酸化的脱アミノ化によって分解されてアンモニアを生成し、これが尿素に変換されて腎臓から排泄されます。 この窒素排泄のサイクル（図2）に障害が生じると、高アンモニア血症や脳症の臨床症候群を引き起こす可能性があります。
図2
アンモニア生成の主な原因とその排泄経路を模式的に示したもの（GI＝消化管、IMV＝下腸間膜静脈）。
第一に、サイクルが正常な窒素負荷を処理できない場合（例えば、特定の酵素の欠損や肝細胞の不全により肝機能が低下した場合）、第二に、肝機能は正常であっても、過剰な窒素（例えば、消化管出血や尿の迂回によるもの）が肝臓の排泄能力を過大にした場合、第三に、窒素負荷が肝臓をバイパスして、ポートシステムシャントを介して直接全身循環に入る場合があります。 脳症は肝硬変患者に最もよく見られ、問題は肝細胞の損傷による能力低下と増加した窒素負荷のポートシステムシャントの組み合わせによるものです12。高アンモニア血症は肝性脳症患者の大部分に見られますが、3必ずしもそうとは限らず、根底にある神経病理生理学はさらなる研究と議論の対象となっています24-6。 偽伝達物質の産生、内因性リガンドによる中枢（γ-アミノ酪酸-ベンゾジアゼピン）受容体の活性化、脳代謝の変化、Na+/K+ ATPaseの活性障害、基底核にマンガンが沈着する亜鉛欠乏などが、肝硬変患者の脳症発症に寄与する可能性がある要因として提案されています2。
非肝性の高アンモニア血症は、同一の臨床症候群を呈することがあります（表1）。
非肝性の高アンモニア血症は、同一の臨床症状を呈することがあります（表1）。まれではありますが、根本的な原因が可逆的で、治癒可能な場合もありますし、高アンモニア血症を軽減するための一般的な対策に加えて、特定の治療が必要な場合もあります。
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非肝性高アンモニア血症の原因
1例目は非常に珍しい血管の異常で、放射線的にも臨床的にも古典的な門脈血栓症とは異なる挙動を示しました。 そのため、肝機能は正常であるにもかかわらず、消化管出血後に腸間膜の血液に吸収された大量の蛋白質が、下大静脈を経由して全身循環に直接シャントされ、高アンモニア血症を引き起こしたのである。 このような血管異常の原因については推測の域を出ない。 通常、再疎通が行われなかった場合、門脈の領域に側副血行路が形成されるが、この症例にはそれがなかった。 先天的な門脈の欠如8や先天性膵炎も、放射線学的所見の一部を説明することができる。 このように太い下腸間膜静脈が形成されていることから、原発性血管奇形の可能性が考えられるが、そうであれば他の先天性異常の存在が予想される8。 この状況は、門脈圧亢進症を伴う慢性肝疾患や異所性肝動脈系シャントで通常複数の側副血行路を介して起こる肝外シャントとは異なるが、高アンモニア血症は肝バイパスの同じメカニズムから生じる。
尿道分岐部を作る手術の代謝性合併症として生じる高アンモニア血症はよく知られている。 12 アンモニアは、尿中に排泄された大量の窒素化合物を大腸内腔で細菌が分解することにより生成される。 アンモニアは、尿中に排泄された大量の窒素化合物を細菌が分解することにより、大腸内腔で生成される。ウレアーゼを産生するグラム陰性菌が存在すると、生成が促進される。1314 分岐部が静脈排出を維持すると、アンモニアは大腸壁を越えて門脈循環に吸収される。 肝機能が正常な大多数の患者では、過剰なアンモニアは、尿素サイクルを介した肝代謝によって排泄される（図3）。 しかし、肝機能が正常な患者であっても、脳症を引き起こすほどの高アンモニア血症が起こることがある15。 例えば、尿素分解菌の作用や大腸の通過遅延などにより、肝排泄経路が飽和するほどアンモニアの産生が増加すること、肝臓を迂回して下大静脈にアンモニアが直接拡散すること（導尿後の痔静脈や、神経因性膀胱の場合は内腸骨静脈を経由する）。 オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症のヘテロ接合の無症候性女性における代謝活動の低下16などは、すべて分水嶺処置を受けた患者のこの観察を説明する可能性のあるメカニズムとして提案されています。
尿素サイクル：ミトコンドリアと細胞質内の各ステップを触媒する酵素を示しています
先天性代謝異常は、アンモニアの排泄における尿素サイクル（図3）の重要な役割を強調しています4。 尿素合成が阻害されることで高アンモニア血症が発生し、生化学的経路が阻害された時点に応じて他の代謝中間体が蓄積されます。 オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症は、これらの遺伝性疾患の中で最も一般的であり、細胞質のピリミジン合成経路を介してカルバモイルリン酸が転用された結果、尿中に高濃度のオロチン酸が含まれることで区別される4。 しかし、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症は、ホモ接合の男性患者とヘテロ接合の女性患者を含む、年長の小児や成人で発症するという報告が数多くあります17-20。後者の患者では、オルニチントランスカルバミラーゼ酵素活性が大きく変動することがあり、出産、術後、感染症などの生理的ストレス時に症状が現れることが多いです。 21 ほとんどの場合、高アンモニア血症は実質的な肝機能障害の証拠なしに発症する。
高アンモニア血症の臨床症状は非常に多様で、しばしば一時的なものです。 また、嘔吐、無気力、過呼吸などの症状が現れることもあります。 早期発見は困難な場合が多く、そのため、様々な専門分野の患者が来院し、診断されないこともあります。 高アンモニア血症を治療しないと、頭蓋内圧の上昇、痙攣、昏睡、そして最終的には死に至ります。 特に、過去に同じような症状があったかどうか、あるいは家族歴があるかどうかに注意を払う必要があります。
通常の検査では役に立たないことが多く、血中アンモニア濃度を測定することが早期診断の鍵となります。 脳症患者では通常150μmol/l以上の値が見られますが、血中濃度と脳症の臨床グレードは必ずしも相関しません。 そのため、結果の解釈には、患者の臨床状態や、遺伝性代謝異常が疑われる場合にはフルメタボリックスクリーンなどの他の検査結果を考慮する必要があります。 非溶血性のヘパリン処理された静脈サンプルを検査室で迅速に処理することで、サンプルの保管による不正確さを避け、最適な結果を得ることができます。 22 血中アンモニア濃度は、高アンモニア血症の診断が確立された後、治療に対する反応をモニターするために使用することができ、通常、臨床的な改善はアンモニア濃度の低下と並行して起こる。 高アンモニア血症の診断がついた後は、治療の効果を確認するために血中アンモニア濃度を測定することができる。 脳波検査では、びまん性脳炎を示唆するものや、てんかん状の活動を示すものがあります。 911高アンモニア血症の実験で明らかになった、アストロサイトのグルタミン濃度が高い状態でのアストロサイトの膨潤は、浸透圧的に作用して脳浮腫を引き起こす可能性があります。
根本的な原因を究明することは、さらなる発症を防ぎ、原因となる要因を取り除くための決定的な処置を計画する上で極めて重要である。 このような介入は治癒の可能性がある。 診断時には、肝性脳症の管理と同様に、高アンモニア血症を軽減するための一般的な措置が取られます。 短期間の食餌性タンパク質の制限、動物性タンパク質源から植物性タンパク質源への置き換え、および非吸収性二糖類、例えばラクツロースやラクチロール（浸透圧による瀉血作用）の使用は、食餌性および内因性の窒素負荷を腸管内腔から減少させる2。内因性のタンパク質分解は、炭水化物を大量に経口摂取するか、必要に応じて10％～20％のブドウ糖とインスリンを静脈内投与して血糖値をコントロールすることでさらに抑制することができる。 尿素分解菌の感染が疑われる場合には、ネオマイシンやメトロニダゾールなどの抗生物質の投与が特に有効です。 昏睡状態になった場合には人工呼吸を含めた十分な支持療法を行い、根本的な病態生理を解明するための時間を確保することが重要である。 オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症の患者には、安息香酸ナトリウムが有効である。 安息香酸ナトリウムを経口または静脈内投与すると、グリシン抱合体であるヒプリン酸として排泄され、窒素排泄量が増加します。 21 高アンモニア血症の患者で、頭蓋内圧の上昇に伴う発作がある場合は、注意が必要である。 オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症の症例が同定された場合、スクリーニングにより、家系内の罹患男性と保因女性を検出することができます。 アロプリノールを使用すると、保因者の女性ではオロチン酸とオロチジンの尿中排泄量が正常値よりも多くなり、安価で受け入れ可能なヘテロ接合性の生化学的検査の基礎となるが、保因者を特定できない場合もある。 また、肝生検サンプルを用いた酵素分析、連鎖分析、X染色体上のオルニチントランスカルバミラーゼ遺伝子の特異的な変異の検索なども用いられる。 脳症エピソードの間の維持療法としては、食事によるタンパク質の制限がありますが、安息香酸ナトリウムが必要になることはほとんどありません
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