DISCUSSION
我々のシリーズにおける患者と腫瘍の特徴は、過去の研究と概ね一致している。5-7,9-11 血管肉腫は、高齢の患者集団に発生する傾向があり、様々な解剖学的部位に発生し、発表時にはかなりの割合で転移病変が見られた（32%）。 他の報告と同様に、5年後のOSは40％でした。
他の報告と同様に、我々のシリーズでは放射線関連の血管肉腫の頻度は17%であった。 しかし、乳房の放射線照射後の血管肉腫患者のOS中央値は、他の部位のものと比較して有意に良好であり、以前に報告されたMarchalらのシリーズ（15.5カ月）、Billingsらのシリーズ（33.5カ月）、Furyらのシリーズ（31カ月）、または最近のSEERデータベースレビューのMeryらのシリーズ（35カ月）よりも良好であると思われた3,7,21,22。 我々のシリーズでは、放射線照射から放射線照射後の血管肉腫の診断までの間隔の中央値は9年であった。 24
American Joint Committee on CancerおよびCollege of American Pathologistsの現在のコンセンサスガイドラインでは、従来の悪性度分類は予後との相関性が低いため、血管肉腫の悪性度分類を推奨していない25。 過去に、放射線照射後の乳房の皮膚血管肉腫のシリーズで、上皮性形態、壊死、血管形成構造、核グレードなどの個々の組織学的パラメータの予測値が検討されたが、予後不良との関連は示されなかった22。 その後、Deyrupらは、散発性皮膚血管肉腫のシリーズで、上皮性形態と壊死が予後不良と関連していることを明らかにした26。より最近では、Shonらが、血管形態の構築パターンの予後的意義をよりグローバルに検討した20。 我々のシリーズでは、血管形成性の構築パターンは、OS中央値の3倍（非血管形成性構築の10ヵ月に対し、33ヵ月）と関連していた。 しかし、これは統計的に有意ではなかった（P = 0.32）。 統計的に有意な関連性が認められなかった理由の一つは、組織学的パターンの評価に利用できる症例数が少なかったことである（N = 66）。 もう一つの可能性は、図1Bに示されているように、血管形成性の腫瘍群では高悪性度の核機能が相対的に多く見られたことである。 さらに、我々のシリーズでは、血管形成性の血管肉腫の約3分の1が壊死していた。 このように、Shonらの研究とは対照的に、我々のデータは低分化腫瘍に偏っているようであり、その場合、血管形成パターンだけでは予後を決定できない可能性がある。 我々のシリーズでは、腫瘍の壊死は臨床転帰の悪化を予測するものであり、これはDeyrupらによる皮膚腫瘍のデータと一致しており、様々な部位からの非選択的な血管肉腫の過去のシリーズでも報告されている10。 いくつかのシリーズで予後不良因子として報告されている特徴である上皮性形態は、我々のシリーズでは生存率の悪化と関連していた（OS中央値10ヶ月 vs. 非上皮性腫瘍28ヶ月）11。しかし、血管形成構造と同様に、この結果は統計的有意性には達しなかった（P = 0.
コホート全体または限局性疾患の患者のいずれかを考慮すると、手術が明らかに有利であった。
血管肉腫の治療におけるモース顕微鏡手術の有用性は、プロスペクティブには検討されておらず、単一の症例や少数のシリーズに限定されたレトロスペクティブな研究では、成功率にばらつきが見られた。
放射線療法は、全コホートにおいて有効な傾向を示しました。 しかし、限局性病変を有する患者では生存率が向上しなかったことから、この集団で観察された放射線治療の生存率向上は、全体的または部分的に、（より良好な）限局性病変を有する患者に放射線が偏って使用されていることを反映しているという結論に達した。 臨床的に最も重要なサブセットである腫瘍切除を受けた限局性疾患の患者における局所障害の数が少ないため、放射線療法が局所制御に及ぼす影響を統計的に意味のある方法で評価することはできない。 したがって、（ネオ）アジュバント放射線療法の治療上の利点についての結論は、かなり慎重に出さなければならない。
血管肉腫に特化した第3相試験では、この希少疾患において全身療法がOSを向上させることは証明されていません。
このまれな疾患である血管肉腫に特化した第3相試験では、全身療法によるOSの改善を示したものはありませんが、有効な薬剤は特定されています。 ANGIOTAXの臨床試験結果が報告されて以来、血管肉腫の治療におけるパクリタキセルの使用が増加している15。過去の研究では、パクリタキセルで治療されたscalp血管肉腫の無増悪生存期間（PFS）が延長し、転移病変にも活性があることが示された7,14,16,30。 さらに、化学療法を受けた転移患者では、OSが改善する傾向が認められた。 ここでも、全身療法の治療効果に関する自由な結論は、慎重に下す必要がある。 化学療法を受けなかった転移患者の生存期間（中央値）が1ヵ月であったことから、これらの患者の何人かは、全身性の細胞毒性療法に耐えられないほどパフォーマンスステータスが悪かった可能性が高い。
このコホートでは、生物学的標的薬剤の影響は評価できませんでしたが、これは臨床研究の活発な分野です。 血管内皮成長因子（VEGF）経路を標的とした薬剤は、血管肉腫が内皮に分化していることから、最も注目されています。 Agulnik氏らは最近、切除不能な血管肉腫または類上皮性半月状内皮腫の患者を対象とした、ベバシズマブ単剤療法の第2相試験の結果を報告しました。 同様に、フランスの肉腫グループ（GSF/GETO）は最近、進行性血管肉腫を対象にソラフェニブを評価した第2相試験の結果を報告しました18。VEGF受容体に対する活性を有するマルチターゲットチロシンキナーゼ阻害剤であるソラフェニブは、細胞毒性化学療法の前治療を受けた患者において23％の奏効率が得られたことが示されました。 しかし、化学療法を受けていない患者では奏効は認められませんでした。 転移性軟部肉腫を対象としたVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤（スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ）の臨床試験は、この希少な悪性腫瘍の代表者が限られていることなどの理由から、血管肉腫の活性に関しては解釈がより困難です。 31-35
まとめとして、私たちのシリーズは、単一施設の血管肉腫患者の大規模で現代的なシリーズです。 我々のデータは、腫瘍壊死の予後の重要性を確認し、血管肉腫の構造と形態を厳密に評価することの重要性を大きく支持している。 このシリーズでは、可能な限り外科的切除が主な治療法であることが確認された。 放射線治療は生存率を向上させるように思われたが、さらなる分析により、これは放射線利用における臨床的に適切なバイアスに起因すると考えられる。 放射線治療は局所制御に効果があるかもしれないが、これはより大きなコホートで確認する必要がある。 化学療法は転移性疾患の患者に有効であると思われる。 これらの観察結果を総合すると、血管肉腫の患者は、このまれな悪性腫瘍の病理学的検査、外科的、放射線治療、全身管理などの幅広い専門知識を持つチームによる集学的管理が有益であることを強く示唆している。
放射線治療でOSの結果が得られたことからもわかるように、この研究は、特に患者と施術者の選択バイアスを含む、十分に説明されたレトロスペクティブレビューの限界に制約されています。 さらに、80人以上の血管肉腫患者を特定するのに必要な期間が長いため、病期や治療法が時間に依存して変化する可能性もあります。 とはいえ、今回のような大規模なレトロスペクティブ分析は、プロスペクティブに定義された指針がほとんどないこの希少な疾患の病理学的検査と治療における最良の戦略を定義する上で、非常に重要な役割を果たしています。