Abstract
太古の昔から、植物やその化合物は様々な病気の治療や管理に用いられてきた。 現在、病気の治療に使用されている従来の薬剤のほとんどは、直接または間接的に植物から得られたものである。 植物の中でも真菌類は、人間に直接食料を提供するだけでなく、重要な医薬品の原料としても重要な役割を果たしている。 例えば、一般的に使用されている抗生物質は、真菌類に由来しています。 菌類はまた、食品工業、製パン、アルコールの生産にも利用されている。 微小真菌類の経済的重要性とは別に、巨大真菌類も直接食品として利用されており、通常はキノコとして知られるその子実体から得られます。 キノコにはタンパク質やミネラルなどの栄養素が豊富に含まれているため、免疫力を高める効果があるとされています。 そのため、ベジタリアンやHIV/AIDS患者など免疫力が低下している人にとって、キノコは重要な食材となっています。 補完代替医療（CAM）においても、キノコ類は様々な疾患の治療に受け入れられつつあります。 キノコ類は、免疫系を刺激し、体液性および細胞性免疫を調整し、抗変異原性および抗腫瘍性を増強する能力があることが示されており、また、がん治療における放射線療法や化学療法によって弱った免疫系を回復させることもわかっています。 このようなキノコの潜在能力は、がんやその他の疾患の治療における免疫調節や免疫療法の候補としてふさわしいものです。 しかし、キノコ類の癌における免疫調節能についての批判的なレビューは十分に行われていない。 このレビューでは、抗がん作用に関連するキノコの免疫活性についての洞察を紹介します。 はじめに
人類は、細胞の無秩序な増殖を伴う病気である「がん」の惨劇に悩まされ続けています。 2013年には、心血管疾患に次いで主要な死因の一つであることが報告されています。 2030年には、がんによる死亡者数が1,300万人に達すると推定されています。 がんとの闘いは、過去数十年の間に、行動や食生活の改善、化学療法、放射線療法、手術、そして最近では免疫療法などの多方向からのアプローチによって強化されてきました。 しかし、これらの治療法には、再発や免疫力の低下、患者のQOL（生活の質）の低下など、深刻な副作用がつきものです。 そのため、科学者たちは、がん細胞を管理するだけでなく、がんやその他の病気と闘うために免疫力を高めることができる、より良い治療法を見つけるための努力をしています。 これらの治療法の中でも、免疫系の増強を含むホリスティックな治療が可能な補完代替医療（CAM）が注目されています。 CAMの多くは、藻類やキノコ類などの植物由来のものであり、生物学的反応修飾物質（BRM）や免疫補助物質として世界各地で広く利用されています。 きのこは、真菌類の胞子を作る生殖器官です。 古代の分類では、真菌類は植物界に属していましたが、現在の分類では、細胞壁にキチン質を持つことから、真菌類は菌界に属する独立した生物グループとして認識されています。 担子菌門と子嚢菌門に分類される真菌類の中で、主に地上の土中や基質上に発生する、胞子を持った肉質の子実体がきのこである。 野生のキノコは季節ごとに採取して利用することができますが、研究室では胞子や組織を培養して家畜化することができます。 14,000種以上のキノコが存在するが、食用になるのは約3000種で、約700種が薬効を持ち、1％が有毒である。 長年にわたり、キノコ類は免疫調整や抗腫瘍作用などの栄養学的・薬理学的特性と関連付けられてきました。 研究によると、食用キノコは、細胞活動への影響、免疫系を高める化学物質の二次生産、放射線や化学療法によって破壊された病気の治療や細胞免疫の回復を助けることによって、免疫系を強化すると考えられており、これには主にβグルカンが関係しているとされています。
キノコ類が癌に対して発揮する重要な保護メカニズムとしてよく報告されているのが、免疫系の反応を刺激する能力で、水溶性多糖類であるβグルカンが免疫細胞やタンパク質、マクロファージ、T細胞、ナチュラルキラー細胞、腫瘍細胞を攻撃するサイトカインを活性化します。 ダイエット用キノコの一例である白ボタン茸（Agaricus bisporus）は、生理活性のある抗酸化物質や発癌性物質を持つだけでなく、これらの生理活性物質はアロマターゼ酵素の活性を変化させる。 この酵素は、アンドロゲンを乳がんの発生と密接な関係のある増殖性のエストロゲン中間体に変換することに関与している。 さらに、シイタケやヒラタケなどに含まれる非多糖類成分は、マウスの皮膚ガンやヒトの前立腺ガン細胞に対して生物学的活性を持つ。 キノコの抗腫瘍作用と免疫調整作用は、菌類の粗抽出物と純粋な化合物の両方で発揮される。 キノコの細胞壁に含まれるβ-グルカンを主成分とする多糖類は、食細胞の活性化、活性酸素中間体、炎症メディエーター、サイトカインの産生など、様々な方法で免疫調整作用を発揮します
2.厳選された薬用キノコとその抗がん作用
キノコには食用、薬用、毒用があります。
キノコの細胞壁には、キチンとβ-グルカンという2つの重要な化合物が含まれています。
マッシュルームの細胞壁には、キチンとβ-グルカンという2つの重要な化合物が含まれています。 これらの化合物に加えて、キノコには他にも重要な成分があります。 それらは、多糖類、多糖類とタンパク質の複合体、アガリチン、エルゴステロール、セレン、ポリフェノール、テルペノイドなどです。 これらの化合物は、治療効果だけでなく、一般的には生物学的応答調整物質（BRM）とみなされている。 in vitroとin vivoの両方の実験が、キノコ化合物の治療効果を裏付けています。 これらの化合物は、腫瘍やその他の病気と戦うために免疫系を調整します。 具体的には、リンパ球、NK細胞、マクロファージを刺激することによる免疫系の増強、サイトカイン産生の増強、がん細胞の増殖抑制、アポトーシスの促進、血管新生の阻害、さらにはがん細胞に対する細胞毒性などが挙げられる。 これらの化合物は、腸管免疫系の最前線である腸管細胞と接触し、抗原と相互作用することで、腸管免疫反応の一翼を担い、必要に応じて炎症反応を誘発する。 キノコ由来の多糖類や多糖類とタンパク質の複合体は、免疫調整作用や抗腫瘍作用を持つ治療薬の主要な供給源の一つと考えられている。 50種以上のキノコが、in vitro、in vivo、そしてヒトの癌において、免疫調整作用や抗腫瘍作用を持つ潜在的な免疫医薬を生み出している。 それらには、レクチン、多糖類、多糖類-ペプチド、レンチナン、シゾフィラン、多糖類-K、多糖類-P、活性ヘキソース相関化合物（AHCC）、マイタケDフラクションなどの多糖類-タンパク質複合体が含まれる。 これらの化合物は、Ganoderma lucidum、G. tsugae、Schizophyllum commune、Sparassis crispa、Pleurotus tuber-regium、P. rhinoceros、Trametes robiniophila Murill、Coriolus versicolor、Lentinus edodes、Grifola frondosa、Flammulina velutipesなどに由来するものである。 これらのキノコ類は、乳がん、大腸がん、子宮頸がん、皮膚がん、肝臓がん、卵巣がん、膀胱がん、前立腺がん、胃がん、皮膚がん、肺がん、白血病、胃がんなど、さまざまながんの治療に関連しています（表1）。 キノコ類の化合物は、がん治療において免疫システムを調節するためにさまざまなメカニズムを利用しています。 例えば、Agaricus blazei Murill (AbM)の子実体の水抽出物は、TNF-α、IL-8、NO-の産生を誘導し、低分子量の多糖類は、in vivoでの腫瘍の成長と血管新生を抑制し、アガリチンとエルゴステロールは、白血病細胞のアポトーシスを誘導し、腫瘍による血管新生を抑制する能力があります。 霊芝の多糖類とトリテルペノイドは、in vitroおよびin vivoでの強力な腫瘍増殖抑制剤である。 さらに、G. lucidumとG. tsugaeの抽出物は、in vitroで大腸がん細胞の成長を阻害することができる。 Schizophyllan commune由来のβ(1-3)およびβ(1-6)D-グルカンであるSchizophyllanは、胃がんに対する効果は低いが、頭頸部がんの患者の生存率を高める。 子宮頸がんでは、ステージIIの生存期間と再発までの期間を延長し、がん塊に直接注射するとより効果的であることから、腫瘍細胞への直接的な細胞傷害作用が示唆された。 また、カリフラワー茸（Sparassis crispa）を使用した後、血液や脾臓中の単球や顆粒球が著しく増加し、IL-6やIL-8が産生されたことから、免疫調整作用があることが示唆されました。 他にもP. tuber-regiumやP. rhinoceros polysaccharideなどのキノコ類があります。 Trametes robiniophila Murrill (Huaier)は、中国では約1600年前から中医学に応用されており、そのプロテオグリカンは、アポトーシス、血管新生抑制、薬剤耐性の回復、抗転移、システム免疫の活性化などの作用がある。 表1では、様々な癌で研究されている厳選されたキノコを紹介しています。
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Modified from Roupas et al. (2012).
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3. 抗癌性キノコ化合物による免疫系の調節メカニズム
キノコ化合物は、自然免疫系（非特異的）と適応免疫系（特異的）の両方を調節することで癌と闘うことが知られています。 抗原が侵入した後の免疫系の反応は、宿主のパターン認識受容体（PRR）と病原体関連分子パターン（PAMPs）の相互作用に大きく依存している。 PRRは病原体を認識して自然免疫を開始し、Toll様受容体（TLR）は自然免疫を調整し、様々な病原体に対する適応免疫を引き起こすシグナル伝達経路を開始する。 キノコの細胞壁には化合物、特にβ-グルカンが含まれており、これが免疫反応の開始に関わる主要なPAMPと考えられている。 β-グルカンの受容体であるDectin-1は、樹状細胞、マクロファージ、好中球、単球などに発現している。 デクチン-1とβグルカンが結合すると、シグナルが伝達され、T細胞、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）、核内因子カッパB（NF-kB）が活性化され、サイトカインが産生されます。 さらに、キノコ化合物は、Dectin-1、toll-like receptor 2 (TLR-2)、補体受容体3 (CR3)を利用したPRRによって認識される。 PAMPはTLR2に結合して適応免疫を開始し、PAMP-PRRは自然免疫系の単球、樹状細胞、顆粒球、NK細胞に結合して、免疫細胞の活性化、サイトカインの産生、接着分子の発現を引き起こします（図1）。
また、キノコ類の薬理学的に重要な化合物であるグルカンは、酸に強いため、胃から十二指腸まで通過し、そこで受容体と相互作用して活性化し、リゾチーム、活性酸素ラジカル、窒素酸化物を生成します。
βグルカンが白血球を活性化する効率は、βグルカンの構造だけでなく、水への溶解度、分子量、置換度や分岐度などにも依存する。 β-グルカンの薬理活性は、白血球上の特定のβ-グルコピラノース受容体との相互作用に関連していると考えられる。
4. サイトカイン産生に対するキノコ化合物の影響
キノコ化合物は、さまざまな分子メカニズムによって免疫調整作用を発揮する。 いくつかの化合物は遺伝子をアップレギュレートし、抗炎症や抗がん性のサイトカインの産生につながります。 マッシュルーム化合物を用いた研究では、in vitroおよびin vivoの処理後に、多くの遺伝子やサイトカインが様々な影響を受けることが示されている。 サイトカインは、免疫系のメッセンジャーであり、自然免疫系と適応免疫系を制御するために免疫細胞から分泌されるタンパク質または糖タンパク質である。 キノコ／マッシュルーム化合物を経口摂取すると、腸管免疫因子が活性化され、樹状細胞やマクロファージがサイトカインを分泌し、局所的または全身的な免疫を開始します。 また、腸管上皮細胞が刺激されて、がん免疫療法に重要なサイトカインであるIL-7が分泌される。
前駆細胞であるTHP-1細胞をアガリクス・ブラゼイ・ムリル抽出物でインキュベートすると、抗がん剤のケモカインに関連する多くの遺伝子がアップレギュレートされます。 その結果、IL-12ファミリーのIL-23αサブユニット、IL-1β、モノサイトケモアトラクトプロテイン-1（MCP-1）、顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）などの多くのサイトカインが分泌されるようになった。 さらに、Volmanらは、Agaricus bisporusの子実体、キャップ、および柄が骨髄由来のマクロファージ（BMM）によるTNF-αの産生を増加させることを示しました。
一方、Ganoderma lucidumは、長寿を促進する強壮ハーブであり、その生物学的活性、特に抗腫瘍性と免疫調節性には、IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、インターフェロン-γ（IFN-γ）などのケモカインの発現と産生によるT細胞と炎症反応の刺激が含まれています。 Grifola frondosa由来のGrifolanは、IL-1、IL-6、IL-8の産生を増加させることでマクロファージの活動を促進し、最終的には白血球を活性化させ、その数を増加させます。 さらに、Bittencourtらは、Pseudallescheria boydii由来のα-グルカンがTNF-αとIL-12のin vitro分泌を促進することを明らかにした。 IL-12の分泌増加は、ナイーブなT細胞がTヘルパー（Th）タイプ1に偏った反応をすることを示しており、これは癌細胞と戦う上で重要である。 スパラシスクリスパの抽出物は、マウスの脾臓細胞を刺激してサイトカインを分泌させ、これは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）とβ-グルカン受容体であるDectin-1が引き金となっています。 キノコ類の化合物が免疫細胞に及ぼす影響
キノコ類の化合物を腫瘍細胞に直接注射したり、経口摂取したりすると、免疫細胞が活性化され、病原体認識受容体に認識された後、腫瘍細胞に対して細胞介在性または直接的な細胞傷害作用を開始する。 レンチナンのような化合物は、細胞障害性Tリンパ球やマクロファージの産生を増加させ、また非特異的な免疫反応を誘発する。 Pleurotus tuber-regiumとP. rhinocerosの抽出物は、リンパ球とNK細胞の成熟を促進し、マクロファージの増殖、Tヘルパー細胞、CD4/CD8の比率と個体数を増加させることで抗腫瘍効果をもたらしますが、これは脾臓の重量と大きさの増加を伴っており、この増加は他の免疫細胞の中でも単球と顆粒球の数が多いことに起因しています。 したがって、キノコ化合物の摂取は、単球、マクロファージ、NK細胞、B細胞、CTLが抗腫瘍関連サイトカインを分泌し、免疫器官を活性化することで、癌に対する免疫監視機能を強化し、癌を取り除き、弱った免疫システムを強化することで、自然免疫および適応免疫を開始する。
6.キノコ類化合物による増殖抑制と細胞周期停止
マウスの血液がんやヒトの白血病など、さまざまながんがキノコ類によって抑制されます。
キノコ類の化合物を腫瘍に注入すると、細胞周期のさまざまな段階で細胞がアポトーシスを起こし、腫瘍細胞の増殖を抑制すると考えられています。 例えば、シイタケ由来のレンチナンやレクチンは、MCF-7乳がん細胞に対して直接的な細胞傷害性や細胞増殖抑制性を示します。 また、新血管新生因子や顆粒球化学吸引因子IL-8のレベルを低下させることで抗炎症作用を示し、活性酸素や窒素種の腫瘍内での形成を減少させることで細胞傷害性T細胞の浸潤を増加させ、末期がんにおけるTh1/Th2バランスの偏りを改善する。 このような食細胞の浸潤能力は、食作用やサイトカインの分泌による直接的または間接的な抗腫瘍作用、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ADCC）によって進行した腫瘍を排除する上で重要である。 腫瘍の微小環境における細胞の運動性を抑制し、血管系を遮断することは、癌の転移や増殖を抑制する良い指標となります。 霊芝は、侵襲性の高いヒト乳癌細胞や前立腺癌細胞の細胞運動の抑制、細胞増殖の抑制、アポトーシスの誘導、血管新生の抑制などの効果が期待されています。 一方、PSKは、手術前のヒトの胃腫瘍に直接注入されると、腫瘍やその周辺の樹状細胞に速やかに取り込まれ、胃がん患者の生存率やQOLを向上させることができます。 このように、PSKはがん細胞に対して直接的な細胞傷害作用を持っています。 Hsuらによると、G. lucidumとG. tsugaeのメタノール抽出物は、cyclin AとB1を低下させ、p21とp27を上昇させてG2/Mで細胞周期を停止させることにより、72時間以内に大腸がん細胞の成長を阻害し、in vivoでヒト大腸がん細胞の腫瘍成長を抑制し、細胞死を誘導し、細胞増殖を抑制することが可能であるという。 Volmanらは、腸細胞の免疫反応の変調を確認しています。キノコ類からの抽出物は、Caco-2細胞のNF-kBのトランザクティヴ化を低下させ、A. blazei MurillとCoprinus comatusはNF-kBのトランザクティヴ化を顕著に低下させ、腫瘍細胞の増殖を停止させたり、死滅させたり、抗腫瘍剤の作用に敏感になったりすることが確認されています。 また、L. edodesの子実体の水抽出物は、MCF-7細胞の増殖およびDNA合成に対する阻害効果を示し、このキノコの抽出物の静菌効果が癌細胞の細胞周期に対して非常に強力であることを示しています。 MCF-7細胞にHuaier(Trametes robiniophila)抽出物を投与したところ、G0/G1 arrestにより細胞損傷とアポトーシスが見られ、Coprinellus sp, また、Coprinellus sp., C. comatus, Flammulina velutipesの熱水抽出物は、MCF-7, MDA-MB-231, BT-20細胞の細胞増殖を抑制することが示されています。
表2にまとめたように、キノコ類の化合物がin vitro、in vivo、臨床試験において抗がん作用を示すことが研究によって証明されています。 したがって、抗癌性のキノコ化合物に関する重要な研究は、新しい薬の発見を求める上で重要である。
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7.結論と今後の展望
キノコ類の生物活性化合物は、免疫系を活性化または調節することで、がん細胞の転移や成長を抑制することが示されています。 これらの化合物は、免疫細胞の成熟、分化、増殖に影響を与えることで作用する。 免疫および癌に重要な主な化合物は、接触部位および主な作用部位として腸系、特に腸を標的とし、それによって腸管免疫、最終的には全身性免疫に影響を与えるものである。 これらの化合物はPAMPであり、白血球上の受容体と相互作用し、免疫に関連する遺伝子をアップレギュレートし、Tリンパ球やサイトカインの産生を増加させ、マクロファージやサイトカインの活動を活性化し、アポトーシスを誘導し、細胞周期に影響を与え、腫瘍内の細胞傷害性T細胞の浸潤を増加させることで作用する。 癌の負担を減らし、癌患者の生活の質を向上させるためには、キノコ類からの抗癌剤の作用機序と開発に関する批判的な研究が非常に重要である。
従って、特にキノコ類の化合物から癌に対抗するための免疫系の調節を目標とする研究が重要である。
したがって、がんと闘うための免疫システムの調整を目的とした研究、特にキノコの化合物からの研究が重要です。
Conflicts of Interest (利益相反)
著者は、この論文の出版に関して利益相反がないことを宣言します。
Acknowledgments (謝辞)
著者は、仕事をする機会と出版する時間を与えてくれた Egerton University に感謝します。 また、中国・天津中医薬大学のYuHong Bian教授の指導にも感謝しています
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