この章では、セロトニン（5-HT）およびノルエピネフリン（NE）の再取り込み阻害剤のクラスに属する抗うつ剤を取り上げます。 すなわち、これらの薬剤は、効力や結合親和性の比率が異なる5-HTおよびNEトランスポーターに結合します。 選択的セロトニン（5-HT）再取り込み阻害剤（SSRI）とは異なり、これらの抗うつ剤のほとんどは、平坦な用量反応曲線ではなく上昇曲線を示します。 本章では、各抗うつ薬の化学的性質、薬理作用、代謝、安全性と副作用、臨床使用、治療適応について簡単に説明しています。 フェニルエチルアミンの一種であるVenlafaxineは、比較的弱い5-HTと弱いNEの取り込み阻害剤であり、2つのトランスポーターの結合に30倍の差があります。 そのため、低用量では5-HTトランスポーターとの結合が優位になり、用量が上昇するにつれてNEトランスポーターとの結合が多くなるという明確な用量推移を示します。 Venlafaxineは、CYP2D6によって活性代謝物であるO-desmethylvenlafaxine（ODV；desvenlafaxine）に代謝されるため、CYP2D6の代謝の変動に依存して、血中濃度や反応性に大きな個人差があります。 ベンラファキシンの半減期は約5時間と短く、ODV代謝物は12時間である。親化合物、代謝物ともに蛋白結合性は低く、CYP酵素を阻害しない。 したがって、薬物相互作用が懸念される場合には、ベンラファキシンとデスベンラファキシンの両方が選択肢となり得ますが、ベンラファキシンはCYP2D6阻害剤との薬物相互作用が懸念されます。 低用量では、副作用プロファイルは、吐き気、下痢、疲労または傾眠、性的副作用などのSSRIに類似していますが、高用量のベンラファキシンでは、軽度の血圧上昇、発汗、頻脈、振戦、不安などが生じることがあります。 SSRIと比較した場合のベンラファキシンの欠点は、用量依存的な血圧上昇の可能性であり、これは高用量によるNE再取り込み阻害が原因であると考えられます。しかしながら、この副作用は1日225mg以下の用量ではほとんど観察されません。 Venlafaxineは、SSRIと比較して、用量-抗うつ薬反応曲線が上昇し、高用量で全体的な効果が高まる可能性があるなど、多くの利点があります。 Venlafaxineは、MDDに加え、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害にも承認されています。 Desvenlafaxineは、venlafaxineの一次代謝物であり、比較的低効力の5-HTおよびNE取り込み阻害剤でもあります。 ベンラファキシンと同様、良好な薬物相互作用プロファイルを有しています。 本剤は、CYP3A4による代謝を受けるため、酵素の阻害や誘導を受けやすくなっています。 しかし、主な代謝経路は直接抱合です。 1日50～100mgという狭い用量範囲で承認されています。 デュロキセチンは、より強力な5-HTおよびNE再取り込み阻害剤で、5HTとNEトランスポーターの結合率が約10:1と、よりバランスのとれた結合プロファイルを持っています。 また、CYP2D6を中等度に阻害するため、CYP2D6で優先的に代謝される薬剤と併用する場合には、適度な減量と慎重なモニタリングが必要となります。 臨床試験で確認された主な副作用は、吐き気、口渇、めまい、便秘、不眠、無力症、高血圧などであり、その作用機序は一致しています。 これまでの臨床試験では、大うつ病患者における奏効率および寛解率は、本書でレビューした他の市販抗うつ剤と同等であることが示されています。 duloxetineは、大うつ病のほかに、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、線維筋痛症、筋骨格系の疼痛などの適応も取得しています。 Milnacipranは、一部の国では抗うつ薬として販売されていますが、米国では販売されていません。 米国および他の一部の国では、線維筋痛症の治療薬として承認されています。 他の薬剤との薬物動態学的および薬力学的な相互作用はほとんどありません。 Milnacipranの半減期は約10時間であるため、1日2回の投与が必要である。 CYP3A4で代謝されますが、クリアランスの主な経路は直接結合と腎排泄です。 このクラスの他の薬剤と同様に、排尿障害は一般的で厄介な、用量依存性の副作用です（患者の最大7％に発生します）。 高用量のミルナシプランは、血圧および脈拍の上昇を引き起こすことが報告されています。 レボミルナシプランは、ミルナシプランのレボロッタリーエナンチオマーであり、薬理学的にはラセミ化合物と非常によく似ていますが、承認された用量範囲内では副作用がより軽度になる可能性があります。 他のNE取り込み阻害剤と同様に、血圧と脈拍を増加させる可能性がありますが、他のいくつかの薬よりもその影響は少ないようです。 このクラスのすべての薬は、MAOIとの併用でセロトニン症候群を引き起こす可能性があります。