Rachel Levene, MD, Mark K. Su, MD, MPH
New York City Poison Center
看護師があなたのところに来て、「ねえ、ミダゾラムを注文したCTが必要な5歳児を覚えてる？ 彼は薬を手にして、完全にパニックになってしまいました。
はじめに
ベンゾジアゼピン系薬剤は、最も広く処方されている向精神薬の一つであり、入院患者に最も頻繁に使用される鎮静剤で、年間の医療費は4億ドルと推定されています1,2。 これにより、一般的には鎮静、抗不安、健忘などの全身的な鎮静効果が得られるとされています。 しかし、ベンゾジアゼピン投与後に、急性の興奮や敵意を特徴とする逆説的または抑制的な反応が起こるという報告もあります。 これらの臨床的特徴には、激越、攻撃性、暴力、過度の運動、饒舌、過度の泣き、衝動性、過敏性、錯乱、自殺行為、てんかん患者における発作の増加などが含まれるが、これらに限定されない。
疫学
1960年にIngramとTimburyによって初めて報告されたベンゾジアゼピン系薬剤によるパラドキシカルリアクションは、クロルジアゼポキシド使用後にエネルギー、敵意、過敏性が増加したと指摘された3人の患者であった3。 それ以降、医学文献に報告される症例が増えています。 1980年、Litchfieldはジアゼパムの静注を受けた16,000人の歯科患者を検討した結果、29%の症例で饒舌、泣き声、怒り、抑制力の喪失などと表現される逆説的な反応が見られたとしています。 これらの所見は、一般人では高用量、若年患者（3～19歳）ではルーチン用量で発生率が高まることが指摘されました4。 1997年、Massanariらは、ミダゾラムとメペリジンの鎮静法で内視鏡検査を受ける小児において、これらのパラドキシカル反応の発生率が1.4%（n=2617）であることを明らかにしました5。
これらの反応は科学的な文献や症例報告ではよく知られていますが、大規模なシステマティックレビューでは一貫してその発生率は1～2%と報告されており、多くの文献では<1%とさえ言及されています。6,7,8 しかし、このような低い有病率の中にも、性別が男性であること、娯楽目的の乱用者であること、精神疾患を患っていること、大量投与のレジメンであること、極端な年齢であることなど、パラドキシカル・リアクションを起こしやすくする特定のリスク要因があるようです6,9。 Shinら（2013）は、子どもの年齢とミダゾラム投与量がパラドキシカルリアクションに及ぼす関係を検討した結果、高用量のミダゾラムを静脈内投与された3歳未満の子どもは、ミダゾラムリアクションのリスクが高いと結論づけています10。 年齢に関連した脆弱性は、ベンゾジアゼピンに対する薬力学的反応の二次的変化であると推測されています。 しかし、年齢よりも重要なのは、衝動制御が阻害の最も重要なリスク要因であると考えられ、学習障害や神経障害が患者に最大のリスクをもたらすと考えられます。
これらの症状の背景にある病態生理はまだ明らかになっていませんが、いくつかの仮説がそのメカニズムを解明しようとしています。 また、セロトニンのバランスが崩れてしまうと、抑制が効かなくなり、社会的に許されない行動をコントロールできなくなると言われています。 ベンゾジアゼピンの阻害は、一部の患者で皮質の抑制が効かなくなり、興奮を助長すると考えられている。 最後に、一卵性双生児の研究により、GABAAチャネル上のベンゾジアゼピン受容体に複数の対立遺伝子が存在することが明らかになり、遺伝的な感受性が説明されていますが、これは薬力学的な反応を変化させる可能性があります。
管理
従来は除外診断であったが、ベンゾジアゼピン系薬剤によるパラドキシカル反応が疑われる場合は、原因となる薬剤を直ちに中止する。 観察による管理で十分な場合もある13が、精神安定化が必要な場合もある。 また、ベンゾジアゼピンの競合的拮抗薬であるフルマゼニルは、1-3分という速い発現時間で中毒症状を回復させる効果があることが示されている7,14。 しかし、フルマゼニルの半減期が他の長時間作用型ベンゾジアゼピン系薬剤と比較して短いため、効果が一過性のものとなり、複数回の投与が必要となる場合があります15。 また、ベンゾジアゼピン系薬剤の慢性使用者、ベンゾジアゼピン系薬剤で発作を抑制した既往歴のある患者、心臓性不整脈の既往歴のある患者には、フルマゼニルを慎重に使用する必要があることに留意する必要があります。
結論
ベンゾジアゼピン系薬剤による副反応は、生命を脅かすことのない稀な薬物有害事象である。 しかし、ベンゾジアゼピン系薬剤が、小児、高齢者、男性、娯楽目的の使用者、精神障害者などの高リスク患者に投与された場合、臨床医は高い疑念を抱かなければならない。 この可逆的な薬物反応に対処するには、通常、迅速な認識と迅速な薬理学的介入で十分です。 Drug-induced behavioral disinhibition: incidence, mechanism and therapeutic implications. CNS Drugs.1998; 9 (1): 41-57. doi:10.2165/00023210-199809010-00005
ニュースレターに戻る