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Reviewer #1:

この論文には1つの大きな懸念があります。

まず、議論されている時間スケールはもっぱら200ms以上の長いものです。 他の iEEG 研究 (Brugge et al., 2003、およびアイオワ州の Matt Howard のグループによるその他の研究) では、ここで議論されているずっと後の集団反応 (および全脳非侵襲性 EEG で明らかなもの) に加えて、刺激後数十 ms 以内の早期の誘発聴覚活動が示されています。 振幅は、後に起こる集団反応よりもはるかに小さいが、早期の活動はシナプス伝導の遅れと一致する。 問題は、これらの初期の小さな信号が多くの情報を持ち、機能的に重要である可能性があることです。

少なくとも、最初の誘発反応 (早期) 対 人口活動 (後期) の問題は議論される必要があると思います。

レビューアの要請により、ROI 全体を対象とした新しい誘発反応分析を行いました。 その結果、いずれの島嶼部においても、有意な運動前電位の証拠は得られませんでした。 ERP分析に関連する文章を方法に追加し、新しい図2-図3を原稿に組み込みました

「事象関連電位（ERP；図2-図3）を生成するために、生データをバンドパスフィルタリングしました（0.1～50Hz）。 音声が一致したトライアルを平均化し、結果として得られた波形を平滑化しました（Savitzky-Golay FIR、3次、フレーム長151ミリ秒）。 有意な活動の期間は前述のように決定した。

さらに、時分割データの表示を改善するために、MEMAを使用して、より小さな時間ウィンドウ (150 msウィンドウ、10msセンターオフセット) を使用して、皮質の活性化の新しい4D表示を生成しました (ビデオ1)。

Reviewer #2:

Essential revisions:

1) この論文の主要な主張のほとんどは非常に推測的です。 はっきり言って、データ自体はしっかりしていると思いますし、ほとんどの部分で、行われた分析から斬新な主張をすることは可能だと思います。 問題は、一部のデータ (例:

「後部島皮質の活動はもっぱら発話後に見られた」….「複雑な読解および多音節の命名反応に対して、命名課題の単純な単音節の単語を比較して、さまざまなレベルの調音の複雑さによる活性化の振幅に違いはなかった」

から解釈 (例:

) に至るまでに、膨大な論理的飛躍が必要なことです。

「Imply a role as a planning region but perhaps as a monitoring region」

監視領域としての後部島皮質に関する主張 (または聴覚と体性感覚の統合？) は、データや分析において明確な裏付けがありません。 この主張は、ベースラインからの応答の差が音声の開始後まで始まらないという事実と、調音の複雑さ（課題によって異なる）が応答振幅に影響しないという事実に依拠しています。

私たちの主張は、私たちが見つけた結果を合理的に拡張したものに基づいています。しかし、今回提示した実験パラダイムで評価できる範囲を超えて、島皮質には他の機能があるかもしれないという査読者の指摘を認めます。 しかし、ここで紹介した実験パラダイムでは評価できない別の機能を島皮質が持っている可能性があるという査読者の指摘を認め、要約と結果のセクションで、モニタリングにおける島皮質後部の役割についての言及を削除しました。

「要約すると、後部島皮質は、(i)口述前の活動を持たない、(ii)複雑性感受性を持たない(Baldo et al., 2011)、(iii)外部から生成された音で活性化される、(iv)音声以外の口の動きでも活性化される、ということです。 これらの知見は、感覚モニタリング領域を示唆するものであり、聴覚-嗅覚統合における島皮質の役割と一致している（Rodgers et al, 2008）と一致しています。ネズミの島皮質では、聴覚と体性感覚の両方の活動が同時に提示されている間に最大となり、これは人間が自分で発声している間に見られるものと同程度です。”

ここで、もう一つの重要な例をご紹介します。前部島皮質の閾値を超える活性化は、実際には前頭葉手術部の神経活動を反映しているという主張は、すべて両領域の電極の定性的な分析に基づいています (図 5、サブセクション「前部島皮質と前頭葉手術部の比較」)。 著者は、振幅が小さいこととFOに近いことから、これらの反応は実際にFOから来ていると主張したいようです（サブセクション「Insula前部とFrontal Operculumの比較」）。 しかし、図5の分析結果は、これらの領域間の活動が全く異なることを実際に示唆しているようです。 この仮説を実際に評価する方法の 1 つは、単純に領域間の活動を (相互) 相関させることです (AI から FO を予測できるか、またはその逆か？)。しかし、ここでは同様の分析は行われませんでした。

査読者のコメントに触発されて、これらの隣接領域内の電極ペアからのガンマ帯限定電圧トレース データの相互相関分析を行いました (サブセクション「島前部と前頭葉の比較」、サブセクション「島後部と上側頭回の活動」)。 予想通り、AIとFOの信号の間には有意な相関が見られました（r = 0.11, p = 0.008）。 一方、同じく予想通り、PI-STGの解析では、有意な相関は見られなかった（r = 0.01, p = 0.74）。

「島皮質のサンプリングに斜めの軌道を使用したため、島皮質前部に電極がある患者（n=13）の大部分は、同じプローブ（セパレーション5.7±2.2mm）上に前頭葉に局在する電極も持っていました（図5C）」と述べています。 これらの電極の帯域制限（70〜150Hz）の電圧トレースは、電極ペア間で有意な相関があった（r = 0.11 ± 0.03, mean ± SE; Wilcoxon rank sign, p = 0.008）。

PIとSTGの両方に電極がある患者（n=8）では、最も近い電極ペア（離隔11.9±2.9mm）の活動を相関させた（図6B）。

全体として、今回の解析では、さまざまな発話、運動、および感覚のタスク中の（少なくとも後方の）島皮質における活動の局在とタイミングに関して、比較的明確な結果が得られました。 しかし、私の意見では、その解釈は総じて過大なものとなっています。 一般的に、この論文は活動に関する一連の記述のようで、その多くは新規のものです。

本研究は、病変（Dronkers, 1996; Marien et al, 2001; Ogar et al., 2006; Itabashi et al., 2016）や機能イメージング（Mutschler et al., 2009; Adank, 2012; McGettigan et al., 2013; Ardila et al., 2014; Oh et al., 2014）の研究結果から得られた、音声生成と島皮質を関連付ける一般的な文献が最初の動機となりました。 前島皮質と発話障害を結びつけたDronkersの1996年の論文は、現在、>1300の引用を集めており、前島皮質は、発話と言語生成のいくつかの有名なモデルに含まれています（Hickok and Poeppel, 2007 (cited 3474 times)およびDehaene, 2009）。 さらに、発声前のノードとしての島皮質の役割は、発声失調の説明として用いられてきました（Ogar et al, より具体的には、前島皮質が発声時に活動を生成することを示すと解釈されてきた多数のfMRI研究は、前頭葉の活動を前島皮質に誤って帰属させていたことを示しています。

2) 一般的に、具体的な仮説がわかりにくい。 例えば、「はじめに」で示された仮説は、論文の後半で示されたFO/AIリンクが先験的な仮説であることを示唆しているように思えます。

私たちは、査読者が指摘するセクションでの記述は明確であると考えました。 私たちは、最初の仮説を明確にするために、序文に以下のように記載しました。

「ここでは、難治性てんかんの発作定位を受けている患者において、両半球の島全体の複数の部位からの皮質活動の直接侵襲的な記録を行い、既存の文献から生まれた理論、すなわち島が発作前の準備領域として機能することを検証しました。”

「はじめに」で、私たちはIFGがSPGの機能的イメージングおよび病変研究を混乱させると述べています。 fMRIの文献では、音声に関連する活性化クラスタが示されており、それらは前島皮質に起因するとされていますが、私たちはFOに由来すると考えています。 病変研究（Hillisら、2004年）では、失語症の原因として島皮質の代わりにIFGが考えられています。 そのため、sEEG電極を用いて島皮質で記録された信号をIFGが汚染する可能性も懸念されました。 幸いなことに、γバンドの信号は焦点性が高く、距離が離れると急激に減少する。 この空間分解能により、AIとFOの特定の役割を明確にすることができました（図2、図5、動画1）。

関連した例として、小項目「Insula Anterior and Frontal Operculumの比較」で簡単に言及されているROI (詳細はMaterials and Methodsセクションに記載されています) には、Insulaを前方/後方に分ける特別な理由 (おそらく簡単に言及されている一連のfMRIの結果以外に) があったことが記載されていませんでした。

島皮質は、島の短回廊(前方)と長回廊(後方)の間の解剖学的な境界によって定義されています(Naidich et al., 2004)。 このことは、機能的役割の違いを示唆する既存の文献によっても裏付けられています。機能的イメージング研究では、島前部は音声生成に関連する活動の主要な場所と推定されています（Mutschlerら、2009年、Adank、2012年、McGettiganら、2013年、Ardilaら、2014年、Ohら、2014年）。

「島皮質と他の機能領域の活性化のタイミングを比較するために、島皮質の解剖学的機能分類として知られている、短回廊（前方）と長回廊（後方）を分けたROIを使用し（Naidich et al, 2004）、そして、方法に詳述されているように、音声生成に関与していることが十分に確立されている隣接領域、すなわち、左上側頭回（STG; 一次および二次聴覚皮質）、両側中心溝（CS）、左下前頭回（IFG）を対象としました（図1C）。”

別の例として、サブセクション「InsulaとFrontal Operculumの前方比較」の第4段落があります。 この段落は、何かを曖昧にすることが目的だと言って始まります（何が明確でないのか-STGと島皮質、あるいは聴覚と感覚運動の違いなのか？ 段落の最後には、STGと後部島皮質は機能的に分離可能であるという主張がなされています。 話すときと聞くときの両方の領域の活性化の相対的な振幅は、これらの領域の役割を明確にするものではなく、単にそれぞれのタスクにおいて一方が他方よりも高い活性を持つことを示しているだけです（また、STGのような領域で自己生成された音声の間に抑制された反応に関する広範な文献にも言及されていません）。

この分析の目的は、PI と STG の機能的な分離を示すことでした。 これまでに明らかにされているように、STGは自分で発話している間は抑制されますが、後部島皮質は抑制されず、実際には優先的に活性化されています。

わかりやすくするために、「島皮質の活性化の時系列」のセクション全体を書き直しました。

「島皮質と他の機能領域の活性化のタイミングを比較するために、我々は島皮質の解剖学的機能分類に基づいてROIを使用し、短回廊（前方）と長回廊（後方）を分離し（Naidich et al, (Naidich et al., 2004)を参考にして、音声生成に関わるとされる隣接領域（左上側頭回（STG-一次および二次聴覚野）、両側中心溝（CS）、左下前頭回（IFG））を対象としました（図1C）。 読み上げとネーミングの両方において、これらのROIの活動は期待通りのものでした（図2）。 IFGの活性化は、CSの活性化に先立って、発話開始の750ms前に始まった。 CSの活動は発話時に最大となり、発話後すぐにSTGが活動を開始した。

後頭葉は発話後にのみ活動し、発話の計画には関与していないことを示しています。 唯一の違いは持続時間効果で、多音節語ではアーティキュレーション時間が長く、そのため活性化の持続時間も長くなった（600-1000ms; p=0.024）。 後頭葉では、応答のタイミングはSTGのそれと非常によく似ており、オンセット、オフセット、ピークの活動時間も同様であった。 聴覚皮質の研究から予想されるように、STGは自分で作った音声よりも外部の音声に強く反応しました（p=0.002）（図2-図1）。

前部島皮質は、両方の音声明瞭化課題において、非常に弱いながらも有意な活性化を示し、IFGの直後から始まりました。

前島皮質は、IFGの直後に始まり、発話開始の約150ms前に初めて有意な反応を示し、後島皮質やSTGと同様に発話の間、活動を続けました。

議論のセクション

「PIにおけるこの活性化プロファイルは、STGとは正反対である。 自己生成された音声（Creutzfeldtら、1989年、Pausら、1996年、Numminenら、1999年、Chanら、2014年）や自己生成された音（Rummellら、2016年、Singlaら、2017年）の際に聴覚皮質が抑制されることはよく知られており、おそらく聴覚皮質における聴覚と非聴覚の感覚フィードバックの相互作用の結果であると考えられています。 STGは自己生成の音声よりも外部生成の音声の方がより活発であるが、後部島活動はアーティキュレーションに反応して抑制されることはなく、むしろ自己生成の音声の方がより活発である。”

同様に、「ディスカッション」のFO/AI関係の解釈でも、本稿が病変データを説明していると主張していますが、想定される代替案をどのように排除しているのか、あまり明確ではありません（サブセクション「島後部」、代替案を「可能性が低い」とする理由は？

それは私たちが言ったこととは全く違います。 発話失行の症例における病変解析では、問題は(i)島皮質における発話前計画の障害、(ii)IFGにおける発話前計画の障害、または(iii)音声-運動統合の障害であるとしています。 今回の研究では、最初の可能性を排除し、代わりにIFGまたはFOの障害を想定した初めての明確な証拠が得られました。

「発話失行の症例における病変解析では、主な原因は、(i)上左後短小回（島皮質の中心前部回とも呼ばれる）における発話前計画の障害、(ii)IFGにおける発話前計画の障害、または(iii)音声運動統合の障害のいずれかであるとされています。 今回の研究では、1つ目の可能性を否定する証拠が得られました。 本研究で示された調音前の活動の欠如と、調音の複雑さとの関連性の欠如を考えると、この領域の病変がAOSに決定的に重要であるとは考えられない。 (Kent, 2000; Baldo et al., 2011)。 私たちの結果はALGにおける音声-運動統合を示唆するものですが、この機能の直接的な証拠はありません(Kent and Rosenbek, 1983; Rogers et al., 1996; Maas et al., 2015)。 Thus, our findings best support AOS representing a disruption of the IFG (Hillis et al., 2004; Fedorenko et al., 2015).”

3) なぜ著者がFO/AIの関係にこれほど焦点を当てているのに、STG/PIについて同じ仮説を検証していないのか、私には不明です。 私の知る限り、これらの領域は似たような近接した位置にあり、深度電極の軌道によっては、理論的には同じ信号を拾うことができます。 ここでもまた、話す課題と聞く課題の間の応答振幅の違いは、信号の共有や機能的特性の観点から、これらの領域を真に明確にするものではありません。

音声失行の説明でAIが主要な役割を果たしていることから、私たちはAIとFOに注目しました。 今回、これらの隣接する領域の電極ペアから得られた電圧トレースデータの相互相関分析を行い、掲載しました（サブセクション「前頭島と前頭蓋骨の比較」、サブセクション「後頭島と上側頭回の活動」）。

「島皮質のサンプリングに斜めの軌道を使用したため、島皮質前部に電極がある患者（n=13）の大部分は、同じプローブ（セパレーション5.7±2.2mm）上に、前頭葉手術野に局在する電極がありました（図5C）。 これらの電極の帯域制限された（70-150Hz）電圧トレースは、電極ペア間で有意に相関していた（r = 0.11 ± 0.03, mean ± SE; Wilcoxon rank sign, p = 0.008）。

「PIとSTGの両方に電極がある患者では、最も近い電極ペア（分離度11.9±2.9mm）を取った（図6B）。 これらの電極ペアの帯域制限電圧トレースは、電極ペア間で有意な相関はありませんでした（r = 0.01 ± 0.03, mean ± SE; Wilcoxon rank sign, p = 0.74）。”

4) なぜ図4と図6には左半球のデータしかないのですか？ 図1と図3は明らかに両側をカバーしており、著者は時に、効果は確かに両側にあると主張しています。

意味のあるMEMA分析を行うためには、右半球を広くカバーする必要があったため、右半球のデータを含めていませんでした。

「要約すると、島皮質は、運動前の準備の役割を果たしておらず、両側の島皮質後部は、聴覚および体性感覚の統合またはモニタリング領域として機能する可能性があることがわかりました。”

レビュアー3：

1）全体的に、聴覚のコア、ベルト、パラベルト領域全体を意味する「上側頭回」の使用は良いのですが、上側頭回の中の異なるジャイリーが全く異なる機能的役割を持っている可能性があるので、最初は気になりました。 例えば、STGのROIに記録された活動の多くは、横側頭回（Heschl’s gyrus）にあるように見えますが、これは別の領域としてパーセル化することができます。 むしろ、このROIが一次、二次、三次聴覚野を包含する広い領域であることを前もって(例えば結果の項、あるいはいずれにせよ方法の項の前に)述べておくのが良いと思います。

現在、結果のセクションにこの区別を追加しています：

「左上側頭回 (STG; 一次および二次聴覚皮質) 」

2) 著者は、名前付け課題の回答の約 75% が正しく表現され、最も一般的な単語の選択肢を使用していたと述べています。 もし試行回数に余裕があれば、25%のエラー試行（不正確な発声）のサブセットを正しい試行と比較して、発声が不正確な場合に後部島皮質が反応の大きさやタイミングに違いを示すかどうかを調べることも検討できるでしょう。

材料と方法のセクションで述べたように、命名試験では、患者は回答に制約を受けませんでした。 そのため、特定の調音が単音または多音であることを確認するために、与えられた刺激に対して期待される単語の答えを持つ試験のみを分析しました。 >95%の回答は正しくアーティキュレーションされていましたが、そのうちの25%は提示された視覚刺激に対して最も一般的に連想される単語ではない単語を選択していました（例：pelicanではなくbird）。

3) 図2では、運動野と上側頭回の活動が大きいため、カラースケールがぼやけてしまっています。

STGおよびCSは、より良い視覚化のために再構成されています。

4）（1）に関連して、図3では、外部から生成された音声と自分で生成した音声の寄与を分離するために、読むときと聞くときの活性化の違いを示しています。 この図では、STG、ヘッシュル回、島の領域の違いがわかりにくいですね。

図3では、STG とヘシュル回を隠して、島だけを表示していますが、これは通常、この表現では島が見えなくなるからです。

5) リスニング課題の間、患者はおそらくリーディング課題やネーミング課題で生成した単語とは異なる単語を聞いています。 このような音響的な違いは、結果にどの程度の影響を与えるのでしょうか？ 著者は、再生条件での応答が、リスニング課題と同じ結果を示すことを期待しているのだろうか？

リーディング タスクとリスニング タスクの両方で、音韻的に多様な刺激があります。 読書は60個のユニークな単語で構成され、リスニングは72個の文で構成され、文構造と初期の単語の音素が変化します。

6）Praxisタスクを完了した参加者は少なかったのですが、このタスクを図2と同様のプロットとして補足図で見ることができれば便利です。

査読者の希望により、Praxisタスクを実行した患者（n = 8）のみを使用して、サブグループ分析を行いました。

「さらに、Praxisタスクでは、STGでは見られなかった後部島皮質の有意な活性化が観察されました（図2-figure supplement 2）」

https://doi.org/10.7554/eLife.53086.sa2。