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Pharmacotherapeutic group: cytostatic (antimetabolite), ATC code: L01BC06

カペシタビンは非細胞毒性のフルオロピリミジン系カルバミン酸塩で、経口投与により細胞毒性部位である5-フルオロウラシル（5-FU）の前駆体として機能する。 カペシタビンは、いくつかの酵素ステップを経て活性化される（5.2項参照）。 5-FUへの最終的な変換に関与する酵素であるチミジンホスホリラーゼ（ThyPase）は、腫瘍組織だけでなく、通常は低いレベルではあるが正常組織にも存在する。

5-FUの代謝経路では、デオキシウリジル酸からチミジル酸へのメチル化反応が阻害され、デオキシリボ核酸（DNA）の合成が阻害されるという証拠があります。 また、5-FUの取り込みにより、RNAやタンパク質の合成が阻害される。 DNAとRNAは細胞の分裂と成長に不可欠であるため、5-FUの効果はチミジンの欠乏を引き起こし、細胞の不均衡な成長と死を誘発することになる。 DNAとRNAの欠乏の影響は、より急速に増殖し、より急速に5-FUを代謝する細胞に顕著に現れます。

大腸がん、結腸直腸がん。

結腸癌の術後補助療法におけるcapecitabineの単剤療法

ステージIII（Dukes’ C）の結腸癌患者を対象とした1つの多施設共同無作為化対照第III相臨床試験のデータは、結腸癌患者の術後補助療法におけるcapecitabineの使用を支持しています（XACT Study; M66001）。 本試験では、1987名の患者が、カペシタビン（1250mg/m2を1日2回、2週間投与した後、1週間の休薬期間を経て、3週間サイクルで24週間投与）または5-FUとロイコボリン（メイヨー・クリニックのレジメンで、20mg/m2のロイコボリンを投与）による治療に無作為に割り付けられました。 5-FUとロイコボリンの併用療法（メイヨー・クリニック療法：ロイコボリン20mg/m2を静脈内投与した後、5-FU 425mg/m2を第1日から第5日まで28日ごとに静脈内でボーラス投与し、24週間投与）。) カペシタビンは、無病生存率において、5-FU/LV 療法と少なくとも同等であった（ハザード比 0.92、95%CI 0.80-1.06）。 無病生存率と全生存率におけるcapecitabineと5-FU/LVの差を検定したところ、ハザード比はそれぞれ0.88（95％CI 0.77-1.01、p=0.068）と0.86（95％CI 0.74-1.01、p=0.060）であった。 解析時のフォローアップの中央値は6.9年であった。 事前に計画された多変量Cox解析では、capecitabineが5-FU/LVのボーラス投与と比較して優れていることが示されました。 統計解析計画では、年齢、手術から無作為化までの期間、性別、ベースライン時のCEA値、ベースライン時のリンパ節転移、国などの因子をモデルに含めることが事前に指定されていました。 その結果、無病生存期間（ハザード比0.849、95％CI 0.739-0.976、p=0.0212）および全生存期間（ハザード比0.828、95％CI 0.705-0.971、p=0.0203）において、capecitabineが5FU/LVより優れていることが示されました。

結腸がんの術後補助療法における併用療法

ステージIII（Dukes’C）の結腸がん患者を対象とした1つの多施設共同無作為化対照第3相臨床試験のデータは、結腸がん患者の術後補助療法におけるカペシタビンとオキサリプラチン（XELOX）の併用療法の使用を支持するものでした（NO16968試験）。 本試験では、944名の患者が、capecitabine（1,000mg/m2を1日2回、2週間投与した後、1週間の休薬期間を設ける）とoxaliplatin（130mg/m2を3週間ごとに1日目に2時間かけて静脈内投与）の併用療法を3週間サイクルで24週間投与する方法に無作為に割り付けられ、942名の患者は5-FUとロイコボリンのボーラス投与に割り付けられました。 ITT集団におけるDFSの主要解析では、XELOXが5-FU/LVに比べて有意に優れていることが示されました（HR=0.80、95%CI=; p=0.0045）。 3年後のDFS率は、XELOXが71％であったのに対し、5-FU/LVは67％でした。 また、副次評価項目であるRFSについても、XELOXと5-FU/LVの比較でHR=0.78（95%CI=; p=0.0024）となり、これらの結果を裏付ける結果となりました。 また、OSについても、XELOX群のHRが0.87（95％CI=;p=0.1486）となり、死亡リスクが13％減少するなど、優れた傾向が認められました。 5 年後の OS 率は、XELOX が 78％、5-FU/LV が 74％でした。 有効性のデータは、観察期間の中央値がOSで59カ月、DFSで57カ月であることに基づいています。 ITT集団において、有害事象による離脱率は、5-FU/LV単剤療法群（9％）に比べ、XELOX併用療法群（21％）で高かった。

転移性大腸がんに対するcapecitabineの単剤療法

同じデザインの2つの多施設共同無作為化対照第III相臨床試験（SO14695、SO14796）のデータは、転移性大腸がんのファーストライン治療にcapecitabineを使用することを支持しています。 これらの試験では、603名の患者が無作為に割り付けられ、capecitabine（1250mg/m2を1日2回、2週間投与した後、1週間の休薬期間を経て、3週間サイクルで投与）が投与されました。 604名の患者は、5-FUとロイコボリン（メイヨー・レジメン。 604名の患者は、5-FUとロイコボリンの併用療法（メイヨー・レジメン：ロイコボリン20mg/m2を静脈内投与した後、5-FU 425mg/m2を28日ごとに静脈内でボーラス投与）に無作為に割り付けられた。) 全無作為化集団（治験責任医師による評価）における全客観的奏効率は、カペシタビン投与群25.7％、メイヨー・レジメン投与群16.7％、p <0.0002でした。 進行までの期間の中央値は、140日（カペシタビン）対144日（メイヨー・レジメン）。 生存期間の中央値は、カペシタビンが392日、メイヨー社のレジメンが391日でした。

転移性大腸がんのファーストライン治療における併用療法

多施設共同無作為化対照第III相臨床試験（NO16966）のデータは、転移性大腸がんのファーストライン治療におけるcapecitabineとoxaliplatinの併用療法、またはoxaliplatinとbevacizumabの併用療法の使用を支持するものであった。 本試験は、634名の患者をXELOXまたはFOLFOX-4を含む2つの異なる治療群に無作為に割り付けた2群間比較試験と、1401名の患者をXELOX＋プラセボ、FOLFOX-4＋プラセボ、XELOX＋ベバシズマブ、FOLFOX-4＋ベバシズマブの4つの異なる治療群に無作為に割り付けた2×2階調比較試験の2つのパートで構成されています。 治療レジメンは表6を参照。

表6 NO16966試験における治療レジメン（mCRC）

適格患者集団およびintent-to-treat集団における無増悪生存期間において、XELOXを含む群のFOLFOX-4を含む群に対する総合比較での非劣性が示されました（表7参照）。 その結果、XELOXはFOLFOX-4と比較して、全生存期間において同等であることが示されました（表7参照）。 XELOX＋ベバシズマブ」と「FOLFOX-4＋ベバシズマブ」の比較は、事前に規定された探索的解析でした。 この治療法サブグループの比較では、XELOX＋ベバシズマブはFOLFOX-4＋ベバシズマブと比較して、無増悪生存期間において同等でした（ハザード比1.01、97.5％CI 0.84～1.22）。 表7には、intent-to-treat集団における主要解析時のフォローアップ期間の中央値が1.5年であり、さらに1年間フォローアップした解析のデータも含まれています。 XELOXとFOLFOX-4のハザード比は1.24（97.5％CI 1.07～1.44）であった。 感度分析では、レジメンのスケジュールや腫瘍評価のタイミングの違いがon-treatment PFS分析に影響を与えることが示されていますが、この結果を完全に説明するものは見つかっていません。

表7 試験NO.7の非劣性解析における主要な有効性の結果

*EPP=適格な患者集団。 **ITT=intent-to-treat population

無作為化比較第III相試験(CAIRO)において、転移性大腸がん患者の一次治療にカペシタビンを開始用量1000mg/m2で2週間、3週間ごとにイリノテカンと併用する効果を検討しました。 820名の患者は、順次治療（n=410）または併用治療（n=410）のいずれかに無作為に割り付けられました。 順次治療では、1次治療のカペシタビン（1250mg/m2、1日2回、14日間）、2次治療のイリノテカン（350mg/m2、1日目）、3次治療のカペシタビン（1000mg/m2、1日2回、14日間）とオキサリプラチン（130mg/m2、1日目）の併用療法が行われました。 併用療法は、1次治療のカペシタビン（1000mg/m2、1日2回、14日間）とイリノテカン（250mg/m2、1日目）の併用療法（XELIRI）と、2次治療のカペシタビン（1000mg/m2、1日2回、14日間）とオキサリプラチン（130mg/m2、1日目）の併用療法を行いました。 すべての治療サイクルは、3週間の間隔で投与されました。 ファーストライン治療における無増悪生存期間の中央値は、カペシタビン単剤療法で5.8カ月（95％CI 5.1～6.2カ月）、XELIRIで7.8カ月（95％CI 7.0～8.3カ月、p=0.0002）でした。

転移性大腸がん患者を対象とした3つの無作為化試験において、XELIRIは5-FU+イリノテカン（FOLFIRI）と比較されました。 XELIRIは、カペシタビン1,000mg/m2を1日2回、3週間サイクルの第1日目から第14日目まで投与し、第1日目にイリノテカン250mg/m2を併用するレジメンです。 最大規模の試験（BICC-C）では、患者はオープンラベルのFOLFIRI（n=144）、ボーラス5-FU（mIFL）（n=145）、XELIRI（n=141）のいずれかに無作為に割り付けられ、さらにcelecoxibの二重盲検療法またはプラセボのいずれかに割り付けられました。 PFSの中央値は、FOLFIRIで7.6カ月、mIFLで5.9カ月（FOLFIRIとの比較ではp=0.004）、XELIRIで5.8カ月（p=0.015）でした。 OSの中央値は、FOLFIRIで23.1カ月、mIFLで17.6カ月（p=0.09）、XELIRIで18.9カ月（p=0.27）でした。

EORTC試験では、患者はオープンラベルのFOLFIRI（n=41）またはXELIRI（n=44）のいずれかに無作為に割り付けられ、さらにcelecoxibまたはプラセボによる二重盲検治療にも無作為に割り付けられました。 PFSおよびOSの中央値は、XELIRIの方がFOLFIRIよりも短く（PFS：5.9カ月、OS：14.8カ月、19.9カ月）、さらにXELIRIを投与された患者では下痢の発生率が高かったと報告されています（XELIRI：41％、FOLFIRI：5.1％）。

Skov氏らが発表した研究では、患者はFOLFIRIまたはXELIRIのいずれかに無作為に割り付けられました。 全奏功率は、XELIRI群で49％、FOLFIRI群で48％でした（p=0.76）。 治療終了時に、病変が認められなかった患者は、XELIRI群で37％、FOLFIRI群で26％でした（p=0.56）。

Montagnaniらは、上記の3つの研究の結果をもとに、mCRCの治療においてFOLFIRIとXELIRIの治療レジメンを比較した無作為化研究の全体的な分析を行いました。 進行リスクの有意な減少はFOLFIRIに関連しており（HR, 0.76; 95%CI, 0.62-0.95; P <0.01）、この結果は、使用されたXELIRIレジメンへの耐性が低いことが一因となっています。

FOLFIRI＋ベバシズマブとXELIRI＋ベバシズマブを比較した無作為化臨床試験（Souglakos et al, 2012）のデータでは、PFSとOSに治療法間の有意差は認められませんでした。 患者は、FOLFIRI＋ベバシズマブ（Arm-A、n=167）またはXELIRI＋ベバシズマブ（Arm-B、n=166）のいずれかに無作為に割り付けられました。 アームBのXELIRIレジメンは、カペシタビン1000mg/m2を1日2回、14日間投与し、1日目にイリノテカン250mg/m2を投与しました。 無増悪生存期間（PFS）の中央値は、FOLFIRI-Bev群で10.0カ月と8.9カ月、p=0.64、全生存期間は25.7カ月と27.5カ月、p=0.55、奏効率はFOLFIRI-Bev群で45.5%、XELIRI-Bev群で39.8%、p=0.32でした。 また、XELIRI＋ベバシズマブを投与された患者は、FOLFIRI＋ベバシズマブを投与された患者に比べて、下痢、発熱性好中球減少症、手足の皮膚反応の発生率が有意に高く、治療の遅延、投与量の減少、治療の中止が有意に増加しました。

多施設共同無作為化対照第II相試験（AIO KRK 0604）のデータは、転移性大腸がん患者の第一選択治療として、カペシタビンの開始用量800mg/m2を3週間ごとに2週間投与し、イリノテカンとベバシズマブを併用することを支持しています。 120 患者は、カペシタビン800mg/m2を1日2回、2週間投与した後、7日間休薬する修正XELIRIレジメン、イリノテカン200mg/m2を3週間ごとに1日目に30分注入するレジメン、およびベバシズマブ7.5mg/kgを3週に1回、1日目に30～90分かけて注入）、127名の患者は、カペシタビン（1,000mg/m2を1日2回、2週間後に7日間休薬）、オキサリプラチン（130mg/m2を3週に1回、1日目に2時間かけて注入）、ベバシズマブ（7.5mg/kgを3週に1回、1日目に30～90分かけて注入）の治療に無作為に割り付けられました。 本試験の平均追跡期間は26.2ヵ月で、治療効果は以下のとおりでした。

表8 AIO KRK試験の主な有効性の結果

転移性大腸がんの二次治療における併用療法

多施設共同無作為化対照第III相臨床試験（NO16967）のデータは、転移性大腸がんの二次治療にカペシタビンとオキサリプラチンを併用することを支持しています。 本試験では、1次治療としてイリノテカンとフルオロピリミジン系レジメンの併用療法を受けた転移性大腸がん患者627名を、XELOX療法またはFOLFOX-4療法に無作為に割り付けました。 XELOXおよびFOLFOX-4の投与スケジュール（プラセボまたはベバシズマブの追加なし）については、表6を参照してください。 per-protocol集団およびintent-to-treat集団において、XELOXはFOLFOX-4に対して無増悪生存期間の点で非劣性であることが実証されました（表9参照）。 また、全生存期間においても、XELOXはFOLFOX-4と同等であることが示されました（表9参照）。 なお、intent-to-treat集団における主要解析時点でのフォローアップ期間の中央値は2.1年であり、6カ月間の追加フォローアップ後の解析データも表9に含まれています。

表9 試験NO.NO.の非劣性解析における主な有効性の結果

*PPP=per-protocol population; **ITT=intent-to-treat population

進行性胃癌。

進行性胃がん患者を対象とした多施設共同無作為化対照第III相臨床試験のデータは、進行性胃がんの一次治療にカペシタビンを使用することを支持しています（ML17032）。 本試験では、160名の患者が、カペシタビン（1000mg/m2を1日2回、2週間投与した後、7日間の休薬期間を設ける）およびシスプラチン（80mg/m2を2時間かけて3週間ごとに注入）による治療に無作為に割り付けられました。 合計156名の患者は、5-FU（1日800mg/m2、3週間ごとの第1日から第5日までの連続注入）とシスプラチン（80mg/m2、3週間ごとの第1日の2時間注入）による治療に無作為に割り付けられました。 カペシタビンとシスプラチンの併用療法は、無増悪生存期間において、5-FUとシスプラチンの併用療法と比較して非劣性を示しました（ハザード比0.81、95％CI 0.63～1.04）。 無増悪生存期間の中央値は、5.0ヵ月（5-FU＋シスプラチン）に対し、5.6ヵ月（カペシタビン＋シスプラチン）でした。 生存期間（全生存期間）のハザード比は、無増悪生存期間のハザード比と同様でした（ハザード比0.85、95％CI 0.64～1.13）。

進行性胃がん患者において、カペシタビンと5-FU、オキサリプラチンとシスプラチンを比較した無作為化多施設共同第III相試験のデータは、進行性胃がんの第一選択薬としてのカペシタビンの使用を支持するものでした（REAL-2）。

– ECF：エピルビシン（50mg/m2を3週間ごとの第1日目にボーラス投与）、シスプラチン（60mg/m2を3週間ごとの第1日目に2時間かけて点滴投与）、5-FU（200mg/m2を1日1回、中心線から持続的に点滴投与）。

– ECX：エピルビシン（50mg/m2を3週間ごとの1日目にボーラス投与）、シスプラチン（60mg/m2を3週間ごとの1日目に2時間かけて点滴投与）、カペシタビン（625mg/m2を1日2回連続投与）。

– EOF：エピルビシン（50mg/m2を3週毎の1日目にボーラス投与）、オキサリプラチン（130mg/m2を3週毎の1日目に2時間かけて点滴投与）、5-FU（200mg/m2を1日1回、中心線から持続的に点滴投与）。

– EOX：エピルビシン（50mg/m2を3週間ごとの1日目にボーラス投与）、オキサリプラチン（130mg/m2を3週間ごとの1日目に2時間かけて点滴投与）、カペシタビン（625mg/m2を1日2回連続投与）の3種類。

主要評価項目であるプロトコルごとの解析では、カペシタビンと5-FUベースのレジメンの全生存期間（ハザード比0.86、95％CI 0.8-0.99）、およびオキサリプラチンとシスプラチンベースのレジメンの全生存期間（ハザード比0.92、95％CI 0.80-1.1）について、非劣性が示されました。 全生存期間の中央値は、カペシタビンベースのレジメンで10.9カ月、5-FUベースのレジメンで9.6カ月であった。 全生存期間の中央値は、シスプラチンベースのレジメンで10.0ヵ月、オキサリプラチンベースのレジメンで10.4ヵ月であった。

カペシタビンは、進行胃がんの治療にオキサリプラチンとの併用も行われています。

大腸がん、直腸がん、進行性胃がん：メタアナリシス

6つの臨床試験（SO14695、SO14796、M66001、NO16966、NO16967、M17032試験）のメタアナリシスでは、消化器がんの単剤および併用療法において、5-FUに代わってcapecitabineが使用されることが支持されています。 今回のプール解析では、カペシタビンを含むレジメンで治療された3097名の患者と、5-FUを含むレジメンで治療された3074名の患者が対象となりました。 全生存期間の中央値は、カペシタビン含有レジメンを投与された患者で703日（95％CI：671；745）、5-FU含有レジメンを投与された患者で683日（95％CI：646；715）でした。 全生存期間のハザード比は0.94（95％CI：0.89；1.00、p＝0.0489）で、カペシタビンを含むレジメンは5-FUを含むレジメンに対して非劣性であることが示されました。

乳がん：

局所進行性または転移性乳がんにおけるカペシタビンとドセタキセルの併用療法

1つの多施設共同無作為化対照第III相臨床試験のデータは、アントラサイクリン系を含む細胞毒性化学療法が奏効しなかった局所進行性または転移性乳がん患者の治療にカペシタビンとドセタキセルを併用することを支持しています。 本試験では、255名の患者が、カペシタビン（1250mg/m2を1日2回、2週間投与後、1週間休薬）とドセタキセル（75mg/m2を1時間かけて3週間ごとに点滴投与）の併用療法に無作為に割り付けられました。 256名の患者は、ドセタキセル単独療法（100mg/m2を3週間ごとに1時間かけて静脈内投与）に無作為に割り付けられました。 生存期間はカペシタビン＋ドセタキセル併用群が優れていました（p=0.0126）。 生存期間の中央値は442日（カペシタビン＋ドセタキセル併用群）対352日（ドセタキセル単独群）。 全無作為化集団（治験責任医師による評価）における全客観的奏効率は、41.6％（カペシタビン＋ドセタキセル）対29.7％（ドセタキセル単独）、p＝0.0058。 進行性疾患までの期間は、カペシタビン＋ドセタキセル併用群で優れていました（p<0.0001）。 進行までの期間の中央値は、186日（カペシタビン＋ドセタキセル）対128日（ドセタキセル単独）でした。

タキサン系およびアントラサイクリン系化学療法が奏功しなかった場合、およびアントラサイクリン系化学療法が適応とならない場合のカペシタビン単剤療法

2つの多施設共同第II相臨床試験の結果から、タキサン系およびアントラサイクリン系化学療法が奏功しなかった場合、およびさらなるアントラサイクリン系化学療法が適応とならない場合の治療にカペシタビン単剤療法を使用することが支持されました。 これらの試験では、合計236名の患者にカペシタビン（1250mg/m2を1日2回、2週間投与した後、1週間休薬）が投与されました。 全般的な客観的奏効率（治験責任医師による評価）は、20％（第1試験）および25％（第2試験）でした。 進行までの期間（中央値）は93日と98日であった。 生存期間の中央値は384日と373日でした。

全適応症：

複数の適応症（大腸がん、直腸がん、胃がん、乳がん）において、カペシタビン単独療法またはカペシタビンと異なる化学療法レジメンとの併用療法を受けた4,700人以上の患者のデータを含む14の臨床試験のメタ分析の結果、カペシタビン投与中に手足症候群（HFS）を発症した患者は、HFSを発症しなかった患者と比較して、全生存期間が長いことが明らかになりました。 全生存期間（中央値）は、1100日（95% CI 1007;1200）対691日（95% CI 638;754）、ハザード比は0.61 (95% CI 0.56; 0.66)であった。

小児集団：

欧州医薬品庁は、結腸・直腸腺がん、胃腺がん、乳がんのすべてのサブセットの小児集団において、ゼローダの試験実施義務を免除しました（小児への使用に関する情報は4.2項参照）。