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Medical review by Dr. C.H. Weaver M.D. Medical Editor 1/2021

ステージI～IIIAの非小細胞肺がん（NSCLC）は、外科的に切除可能と考えられ、手術と、化学療法、免疫療法、精密がん治療薬からなる全身療法を組み合わせて治療します。 ステージIは、片方の肺にのみ存在し、隣接するリンパ節や胸部外への転移がないがんで、がんを外科的に切除することで、60％以上の患者が治療後5年以内にがんの再発を認めずに生存しています。

全身化学療法は、手術のみの治療と比較して、ステージI～IIIAのNSCLC患者の生存率を向上させ、現在は標準治療と考えられています。 早期NSCLC患者の予後をさらに改善するために、がんの原因となる突然変異を標的とする新しい精密がん治療薬を評価する取り組みが行われています。 精密がん治療薬Tagrissoは、EGFR遺伝子変異を有するNSCLCの治療成績を改善し、患者は治療可能ながんを引き起こす変異を特定するためにNGS-バイオマーカー検査を確実に実施する必要がある。 (1,2,9,10)

以下は、外科的に切除可能なNSCLCの治療に関する一般的な概要です。

手術

胸部に限局しているNSCLC患者にとって、外科的切除は重要な治療法であるだけでなく、多くの場合、病気をコントロールする最も効果的な方法である。 ステージI-IIIAの限局性がんの患者さんは、早期の病気と考えられ、ほとんどの場合、手術で治療します。

胸腔鏡下手術：胸腔鏡下手術とは、胸を開いて癌の肺組織を切除する手術方法です。

癌の切除には、肺全体を切除する方法（肺切除術）、肺の一葉を切除する方法（肺葉切除術）、あるいは肺の一部を切除する方法（肺切除術）があります。 一般的に、肺の切除量が少ないほど、肺機能の維持率が高くなり、手術による重大な副作用のリスクも低くなります。 一方、切除する肺の数が少なすぎると、局所のがんが再発する可能性が高くなります。 現在、ほとんどの医師が肺葉切除術を推奨しています。 患者さんの全身状態、年齢、がんの部位なども、手術の種類や手術に伴う副作用に影響する要因となります。

早期のNSCLC患者さんに手術を行う場合、医師はしばしば近くのリンパ節を切除し、それらが癌細胞を含んでいるかどうかを調べるために実験室に送ります。 摘出するリンパ節の数は、医師の希望に基づいて決定されることが多い。 ニューヨークの研究者が行った最近の研究結果によると、より多くのリンパ節を採取した患者は、より正確な病期分類を受け、より適切な治療を受け、最終的には全生存率と無癌生存率の向上につながる可能性があるとのことです。

VATS（Video-Assisted Thorascopic Surgery）。 テレビカメラを利用した低侵襲手術の一種です。 カメラを使った手術の利点は、より小さな切開で済むことと、従来の胸腔鏡下手術で必要だった肋骨を切る必要がないことです。 また、従来の胸腔鏡手術のように肋骨を切開する必要がないため、手術時間が短く、傷口も小さくて済みます。 しかし、このような新しい手術を行うには、かなりの技術と訓練が必要です。 VATSでは、視界が狭くなることはありませんし、少なくとも異なることはありません。 深刻な問題が発生した場合、VATSは開腹手術や従来の手術に変更することができ、わずかな追加リスクが生じます。

Systemic Therapy:

全身療法とは、全身のがん細胞を破壊することを目的とした治療法です。 早期がんの患者さんの中には、すでに少量のがんが肺以外に転移している方もいます。 これらのがん細胞は、手術だけでは治療できないため、がんの再発の可能性を減らすために全身治療が必要となります。 全身療法は、手術の後（アジュバント）または前（ネオアジュバント）に実施することができます。

• 化学療法。 化学療法とは、がん細胞を死滅させるために薬剤を使用する治療法です。 癌化学療法は、単一の薬剤または複数の薬剤の組み合わせで構成されます。 カナダの臨床研究では、早期NSCLCに対するアジュバント化学療法により、5年以上生存した患者の割合が54％から69％に増加し(1)、米国の研究者は、アジュバント化学療法により3年以上生存した患者の割合が69％から82％に増加したことを示した(6)。 そのため、化学療法は体の正常な組織や器官に影響を与えることが多く、合併症や副作用を引き起こす可能性があります。 がんをより特異的に標的とし、望ましくない副作用を回避するために、研究者たちは、がんの原因となる特定の突然変異を標的とする精密がん治療薬の使用を増やしています。
• 精密がん治療薬：がんの生検や血液サンプルを用いたゲノム・バイオマーカー検査により、特定のがんの成長を促進しているがんのDNAにおけるゲノムの変化を特定できるようになってきました。 遺伝子異常が特定されると、がん細胞のDNAプログラムにおける特定の変異やその他のがん関連の変化を標的とした精密医療を設計することができます。 精密がん治療では、特定の異常を持つがん細胞を直接攻撃するように設計された標的薬剤や免疫療法を使用し、正常な細胞はほとんど無傷のまま残します。 欧米ではNSCLC患者の約10〜15％、アジアでは30〜40％が上皮成長因子受容体変異型（EGFRm）のNSCLC患者です。 これらの患者さんは、EGFRを発現している肺がん細胞の増殖を促す細胞シグナル伝達経路を遮断する、EGFR-チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）と呼ばれる精密がん治療薬の効果が特に高くなっています。 Tagrisso（オシメルチニブ）は、第三世代の不可逆的EGFR-TKIで、EGFR感作性変異とEGFR T790M耐性変異の両方を阻害するように設計されており、中枢神経系の転移に対して臨床効果を示しています。 第3相ADAURA臨床試験では、EGFRmを有するステージIB、II、IIIAのNSCLC患者が癌を完全に切除した後の補助療法として、タグリッソを最長3年間投与し、プラセボと比較して、癌の進行を遅らせる効果が認められ、FDAの承認に至りました
• 免疫療法。 癌の精密免疫療法も過去数十年の間に大きく進歩し、現在では標準的な治療法となっています。 免疫系は、ウイルスや細菌、がんなどから体を守るための細胞、組織、生物学的物質のネットワークです。 免疫系は、がん細胞を異物と認識し、排除したり、ある時点までは抑制したりすることができます。

ネオアジュバント療法とは、手術前に行われる全身治療のことで、即時的な治療と、がんを小さくして切除しやすくすることを目的としています。 ネオアジュバント化学療法は、NSCLC患者のがん再発までの期間を短縮し、全生存率を向上させる。 7）ネオアジュバント免疫療法も有効と思われる。 CheckMate-816臨床試験では、切除可能なNSCLC患者を選択し、ネオアジュバント療法として免疫チェックポイント阻害剤を化学療法と併用することで効果があることが示されました。

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Radiation Therapy

肺がんの患者さんの中には、がんを取り除く手術を受けられない方がいます。 高齢であることに加え、心臓病や肺活量の低下などの疾患があるため、手術に耐えられない患者さんがいます。

手術を受けられない、あるいは受けたくない早期のNSCLC患者さんには、放射線療法のみで治療できる可能性が2つの研究で示されています。 1つは1980年代半ば以降の文献を徹底的に調査したもので、もう1つは最近行われた臨床試験で、1日2回、約5週間にわたって放射線を照射する方法を評価したものです。

ステージIIIBのNSCLCにおける良好な結果を受けて、研究者らはPACIFIC臨床試験において、手術を受けられない、あるいは受けたくない人を対象に、標的放射線治療と免疫療法の併用を評価しています。

治療経過観察

NSCLCの患者さんは治療後の長期生存率が比較的高いのですが、一部の患者さんはがん再発のリスクを抱えています。また、がん発症のリスクを高める生活習慣やその他の要因を変えなければ、再び肺がんを発症する可能性もあります。

国立希望の星医療センター（City of Hope）の研究者らは最近、年1回のCTスキャンと年3回の胸部X線検査により、治療歴のあるNSCLC患者で治癒したと思われる患者の二次がんを早期に発見できる可能性があることを明らかにしました。(8)

非小細胞肺がんの治療を改善するための戦略

現在、ステージI～IIIAのNSCLCの治療を改善することを目的としたいくつかの分野が活発に研究されており、主に臨床試験が行われています。

癌駆動変異のない人 化学療法と免疫療法の併用は、進行NSCLC患者の全生存期間を改善する。 (1) がんの精密免疫療法による治療は、過去数十年の間に大きく進歩し、現在では進行NSCLCの標準的な治療法となっています。 研究者たちは、主に2種類の有望な免疫療法に注目しています。 1つは、患者の免疫細胞の一部を除去し、がんを殺すように遺伝子を変化させた後、再び血液中に注入することで、患者一人ひとりに合った新たな治療法を確立するもの。 もう一つの方法は、高精度の免疫療法薬を用いて、がんに対する免疫システムの反応を高めるものです。 どちらも臨床試験で評価されています。 (13)さらに詳しく…

PD-L1の値が高い患者にネオアジュバント化学療法と免疫療法を行うことで、NSCLC患者の予後が改善するようです。 PD-1およびPD -L1は、ある種の免疫反応を抑制するタンパク質で、これによりがん細胞は体内の免疫細胞による攻撃を回避することができます。 チェックポイント阻害剤と呼ばれる精密免疫療法薬は、PD-1経路を遮断し、免疫系ががんと闘う能力を高めます。 PD-L1リガンドの結合を阻害することで、免疫細胞が肺がん細胞を認識して戦う能力を回復させます。 肺がん患者の3分の2はPD-1がある程度発現しており、3分の1は検査した腫瘍の50％以上がPD-1を発現している「高発現者」です。

CheckMate -816は、切除可能なNSCLC患者のネオアジュバント療法として、オプジーボ免疫療法と化学療法の併用と化学療法単独を比較する臨床試験です。 オプジーボは、免疫チェックポイント阻害剤であり、がんが免疫システムを停止させるために使用するチェックポイントを解除することで、がんと闘う体の免疫システムを回復させます。 本試験では、358名の患者さんを対象に、オプジーボを併用または非併用のプラチナ製剤による3週間ごとの化学療法を行い、その後、手術を行いました。 この試験では、手術前にオプジーボと化学療法を併用した患者が、化学療法のみの患者と比較して、切除した組織にがん細胞の存在を認めなかったケースが有意に多く見られました。 利用可能なCheckMate -816データの完全な評価は、今後開催される医学会議で発表される予定です。

NEOSTAR臨床試験では、2017年6月から2018年11月にかけて、手術可能なステージIA～IIIAのNSCLC患者44名を対象に、手術前にオプジーボをヤーボイ（イピリムマブ）と併用または非併用で投与する試験を実施しました。 全体では、41人の患者が、手術前に予定された3回の治療を完了しました。

研究者らが腸内細菌叢を分析したところ、併用療法による病理学的奏効は、メラノーマや他のがんにおける免疫療法の奏効とも相関関係がある特定の糞便細菌の存在と関連していることがわかりました。(18)

精密がん治療薬

標的治療や精密治療とは、がん細胞だけを治療し、健康な正常細胞へのダメージを最小限に抑えるように設計された治療法です。 がん細胞を「狙い撃ち」する精密がん治療薬は、治療に伴う副作用が軽減され、治療成績が向上するというメリットがあり、進行したNSCLCの標準的な治療法となっています。 上皮成長因子受容体（EGFR）およびALK遺伝子の変異を標的とした治療法は、進行したNSCLCの治療において成果を上げており、現在、ステージI-IIIAの疾患で評価されています。

• ALCHEMIST（Adjuvant Lung Cancer Enrichment Marker Identification and Sequencing Trials）は、3つの統合された精密医療試験を表しています。この試験は、EGFRおよびALK遺伝子の変化を有する腫瘍を持つ早期肺がん患者を特定し、これらの分子変化を標的とした薬物治療が、現在の標準治療のみの場合と比較して、生存率の向上につながるかどうかを評価することを目的としています。
• 上皮成長因子受容体（EGFR）。 EGFR遺伝子の変異は、NSCLCが特定の薬剤にどのように反応するかに影響を与える可能性があります。 EGFRはいくつかのタイプの癌の成長に寄与し、EGFRの活性を阻害する薬剤は癌の成長を遅らせることができます。 EGFRの変異は、アジア系民族、女性、非喫煙者、および腺癌として知られるタイプの肺癌患者に最も多く見られます。 研究者らは、EFGR陽性者がタグリッソまたはタルセバ®と化学療法を併用した場合、プラセボまたは化学療法のみを行った場合と比較して、がん進行までの期間が遅延し、生存率が向上したと報告しています。 (9,10,16)
• 未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)遺伝子。 NSCLCの最大7%は、癌の成長と発展に寄与するALK遺伝子の異常バージョンを持っています。 この異常を持つ肺がんは、通常、非喫煙者に発生します。 この異常な遺伝子は、がん細胞の成長と発達に寄与しています。 ALK遺伝子の変異を標的とした薬剤が開発され、進行したがんでは非常に有望な奏効率が得られています(11,12)

新しい化学療法のレジメン。 現在の臨床試験では、ジェムザール、タキソテール、パクリタキセル、パラプラチン、プラチノールなど、進行したNSCLCに有効であることが知られている化学療法剤を、新しい殺癌剤と組み合わせて治療することで、アジュバントおよびネオアジュバントの両方において、生存期間をさらに改善し、副作用を減少させることに焦点を当てています。 凍結療法とは、氷点下の温度でがん細胞を凍らせて死滅させる技術です。 この方法では、中空のスチール製プローブをがんの内部および周囲に設置します。 その後、プローブに液体窒素を循環させ、がん細胞を凍らせ、がんを取り囲むように氷の球を作ります。 十分な氷球ができたら、プローブに熱した窒素を循環させます。

フランスの研究者らは、早期肺がんに対する凍結療法の臨床試験を行いました。

フランスの研究者らは、早期肺がんに対する凍結療法の臨床試験を行い、硬性気管支内視鏡（気管支に入れる光の管）を用いて凍結療法を行った。 この試験では、35人の早期肺がん患者が凍結療法を受けましたが、そのうち20％は複数の部位に早期肺がんが存在していました。 治療の1年後には、91％の患者が癌を完全に消失させました。 また、治療後4年目に局所のがんが再発したのは10人だけでした。

画像誘導型放射線治療（IGRT）。 IGRTでは、コンピュータ断層撮影装置（CT）とコンピュータモデリングを用いて、がんの大きさと深さを正確に把握します。 さらに、この技術は、呼吸のすべての段階でがんの測定値を決定し、患者が正常に呼吸している間に、より正確に放射線を照射することができます。 最近、日本の研究者たちは、手術不能で肺機能が低下しているI期のNSCLC患者に対して、IGRTは効果的で忍容性の高い放射線技術であると結論づけました。 IGRTの利点は、標準的な放射線治療で必要とされる、治療中の息止めが不要なことです。

この臨床試験に参加したI期のNSCLC患者21人のうち、5人が検出可能ながんを完全に消失させ、11人ががんの体積を50％以上減少させ、1人が治療後に病状が進行しました。 治療から約2年後、がんの再発を経験したのは5人の患者だけでした。 この治療法の忍容性は高く、大きな副作用は報告されていません。

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2. Kato H, Ichinose Y, Ohta M, et al.A randomized trial of adjuvant chemotherapy with uracil-tegafur for adenocarcinoma of the lung. New England Journal of Medicine. 2004;350(17):1713-21.
3. Gajra A, Newman N, Gamble G, et al.Effect of lymph nodes sampling on outcome in patients with Stage II non-small-cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology 2003;21:1029-1034.
4. Jeremic B, Calssen J, Bamberg M. 技術的に手術可能で、医学的に手術不可能な早期（I/II）の非小細胞肺癌に対する放射線治療単独。 International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics2002;54:119.
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17. Opdivo (nivolumab) Plus Chemotherapy shows Statistically Significant Improvement in Pathologic Complete Response as Neoadjuvant Treatment of Resectable Non-Small Cell Lung Cancer in Phase 3 CheckMate-816 Trial .日本では「オプジーボ（ニボルマブ）と化学療法の併用は、切除可能な非小細胞肺がんのネオアジュバント治療として、病理学的完全奏効を統計的に有意に改善する」としている。 Princeton, NJ. Published October 7, 2020. Accessed October 7, 2020.