病態生理
異常な赤血球と低酸素、高オスモル、または酸性条件との相互作用により、SCDに特徴的な異常なレオロジーと溶血が発生する。 Hb Sでは、疎水性の強い極性バリンが、非極性の強い親水性のグルタミン酸残基に置き換わっている5。微小循環系で脱酸素を行うと、Hb Sの疎水性残基が露出し、隣接する分子の疎水性領域と結合する。 この重合により、Hb Sの剛直な繊維が生成され、赤血球の膜や細胞骨格を損傷し、鎌状の形をとるようになる。 この重合プロセスは、酸素供給量が増加すると可逆的に進行し、細胞は本来の円盤状の形状を取り戻すことができる。 しかし、赤血球膜の鎌状化と非鎌状化のサイクルが繰り返されると、赤血球膜の永久的な損傷、不可逆的な鎌状化、溶血を引き起こす可能性がある。 平均赤血球ヘモグロビン濃度（MCHC）は、Hb Sの重合速度に寄与する最も重要な因子であると考えられています5。MCHCが高いほど、重合に参加できるヘモグロビン分子の数が多くなり、これらの分子が互いに接近してHb Sの重合に有利な環境がさらに促進されます18,19。
赤血球の元々の酸素化状態も、重合の程度と速度に影響を与えます。15,16 正常な赤血球の本質的な特性は、自分よりも直径の小さい毛細血管を通過するために容易に変形する能力です。 脱酸素とシックリングは、カリウム、ナトリウム、カルシウムの陽イオンに対する細胞膜の透過性を増加させ、細胞からの水分の流出、細胞の体積収縮、その結果としてのHb S濃度の増加を引き起こす。
高密度の病変を持つ赤血球による血管の機械的閉塞に加えて、病変を持つ赤血球は、ラミニンなどの血管内皮のマトリックスタンパク質への接着性を高め22,23、内皮に直接ダメージを与える。 インテグリンα4β1、インテグリン関連タンパク質、硫酸化糖脂質、ルーサータンパク質、ホスファチジルセリン、バンド3タンパク質、CD36は、病変を起こした赤血球に発現する接着分子である24-26。 これらの細胞は、インテグリンα4β1などの接着分子も増加している27-29。これらの接着分子は、血管内皮への病的な接着、特に血管細胞接着分子1（VCAM-1）への接着を促進する。 内皮細胞の直接的な活性化は、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)やインターロイキン-1β(IL-1β)などの循環サイトカインの上昇に応じて起こる30,31。これらのサイトカインは、細胞間接着分子-1(ICAM-1)、VCAM-1、E-セレクチン、P-セレクチンなどの内皮接着分子の発現をアップレギュレートする32,33。
SCDの血管閉塞プロセスには、炎症が関与している可能性が高い。 Luttyらは、低酸素状態やTNF-α刺激を受けたラット眼の網膜や脈絡膜において、SS赤血球の滞留や赤血球の網状赤血球リッチフラクションへの付着を明らかにした34-36。TNF-αやIL-1は、血管内皮における接着分子の産生を促進し、多形核白血球を活性化することで血管閉塞に寄与すると考えられる30。 31,37,38
一酸化窒素(NO)は強力な血管拡張剤であり、血管内皮のNO合成酵素に由来する血管の緊張を調整する物質である。 SCDは活性酸素の増加と関連しており、活性酸素はNOを消去し、その前駆体であるアルギニンを代謝する。7 l-アルギニンを経口投与することで、遺伝子組み換え鎌状赤血球マウスのNO産生を誘導することができる。 アンジオポエチン-1（Ang-1）とアンジオポエチン-2（Ang-2）は、内皮細胞のTie-2受容体と相互作用し、血管新生を制御しています。 Ang-1は成熟した血管の維持と安定化に関与し、一方、Ang-2は血管の不安定化と周皮細胞の解離を引き起こし、低酸素とVEGFによってアップレギュレートされる45。これらのタンパク質の相互作用は、SCDの病因に重要であると考えられる。