International Association for the Study of Pain（国際疼痛学会）は、疼痛を「実際のまたは潜在的な組織損傷に関連する、またはそのような損傷の観点から記述される不快な感覚および感情的経験」と定義しています1。 また、組織の損傷がなくても痛みを感じることができるとしている。
痛みはさまざまな方法で分類されていますが、特に有用なのは侵害受容性疼痛と神経障害性疼痛（NP）の分類です。 侵害受容性疼痛は、実際の組織損傷や組織損傷の可能性のある刺激による神経経路の活動によって生じる。 侵害受容性疼痛の例としては、手術後の疼痛、関節炎の疼痛、機械的な腰痛、スポーツ障害に伴う疼痛などが挙げられます2,3。一方、神経障害性疼痛は、神経系の病変や機能障害によって生じる慢性的な疼痛であり、様々なメカニズムによって維持されます。 例えば、侵害受容経路への過剰な刺激や抑制経路の損傷により、痛みを伴う感覚入力とそうでない感覚入力のバランスが変化し、侵害受容器への刺激がなくても痛みが生じることがあります。
神経痛の病因・病態
NPは、末梢神経系や中枢神経系に影響を及ぼすさまざまな疾患から生じることがある（表1）5。多発性硬化症、脳卒中、脊椎症性または外傷後の脊髄症など、脳や脊髄の疾患がNPを引き起こすことがある。 NPの発症に関与する可能性のある末梢神経系の疾患には、脊髄神経根、後根神経節、および末梢神経の疾患があります。 交感神経の異常な活性化、カテコールアミンの放出、遊離神経終末または神経腫の活性化は、交感神経を介した痛みを引き起こす可能性がある4。 進行したHIV患者に多く見られるサイトメガロウイルスは、衰弱性の腰痛、根尖性疼痛、脊髄症を引き起こすこともある4。
NPの臨床的特徴を表2にまとめましたが、NPの発生や維持の要因として、さまざまな病理学的プロセスが示唆されています。 例えば、神経線維膜へのイオンチャネルの挿入、炎症性サイトカインの増加に伴う受容体の変化、脊髄後角における一次求心性軸索末端の萌芽、交感神経と体性感覚求心性のクロストークなどが挙げられる。 脊髄におけるγ-アミノ酪酸含有ニューロン数の減少、後角におけるメタボトロピックグルタミン酸受容体の増加に伴うグルタミン酸系神経伝達の増加に伴う興奮性亢進などが挙げられる。3,4,7,8
糖尿病性末梢神経障害
有病率、危険因子、および自然史
糖尿病性末梢神経障害（DPN）は非常に一般的です。 最も多いDPNは遠位対称性感覚運動ポリニューロパチーであり，糖尿病患者が下肢切断に至る最も一般的な事象でもある9。 Rochester Diabetic Neuropathy Studyでは，1型または2型糖尿病患者の60％に何らかの神経障害があることが報告されており，このグループにおける多神経障害の有病率は48％であった10。GOAL A1C研究グループによる最近の報告では，4628人の2型糖尿病患者のうち37％に神経障害があることが示された。 米国における糖尿病（1型および2型）の全有病率が2,080万人であることを考えると11，これらの結果は，770万人もの人々がある程度のDPNを有している可能性を示唆している。
追加の疫学研究の結果によると、DPNの有病率は年齢と罹患期間に応じて増加することが示されています12。さらに、Diabetes Control and Complications Trialの結果から、1型糖尿病患者においては、高血糖がDPN発症の重要な危険因子であることが示されました。
DPNの神経障害の重症度は変動しますが、痛みを伴う症状は何年も続く傾向があります。
DPNの分類
DPNは急性と慢性に分類される。 急性DPNは，下肢を侵す珍しい一過性の症状で，苦痛を伴い，ときには無力になることもある。 この急性症状は、血糖値のコントロールが悪いか、コントロールが急速に改善した場合に起こります。
Symptoms of Painful DPN
糖尿病性神経障害は、末梢の体性神経線維や自律神経線維の損傷に起因する多数のびまん性および局所性神経障害性症候群を表すのに用いられている（表3）。 これらの症候群には、遠位対称性感覚運動ポリニューロパシー、自律神経障害、対称性近位下肢運動ニューロパシー（筋萎縮症）、頭蓋神経障害、神経根症／神経節症、閉塞性神経障害、非対称性下肢運動ニューロパシーなどがあります16。
最も一般的なDPNである遠位対称性感覚運動ポリニューロパチーは陰性であり、ほとんどの人は四肢の最遠位部（足指）が最初に障害されます。 対称性感覚運動ポリニューロパチーの患者の症状は，陰性（例：感覚の喪失）または陽性（例：灼熱痛または筋力低下）と表現されることがある15 。これらの患者では，無髄の小線維が失われているため，怪我や足の潰瘍ができやすい。
遠位対称性感覚運動ポリニューロパチーの患者の多くは、病気の初期段階では無症状であり、本症を発見するためには、慎重な身体検査と感覚テストが必要である。 同様に、GOAL A1C研究の7892人の患者から得られた結果によると、医師が診断した神経障害は18％で、軽度から中等度の神経障害を示した患者は30％、モノフィラメントテストで重度の神経障害を示した患者はさらに7％でした17。
DPNの臨床診断、特に感覚運動性ポリニューロパチーの患者の診断は難しいかもしれません。というのも、症状はさまざまで、痛みがまったくなく、足の裏に鈍感な潰瘍があるだけという状態から、非常に激しい痛みを伴う状態まであるからです。
帯状疱疹
帯状疱疹は、子供の水ぼうそうの原因となる水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)の再活性化によって引き起こされます19 が、水ぼうそうに感染した後、VZVは全身の感覚神経節に眠っています。 VZVは、水ぼうそうに感染した後、全身の感覚神経節で休眠状態となり、高齢者や免疫力の低下した人に再活性化が見られます。 再発すると、一般的に帯状疱疹と呼ばれる発疹が現れ、急性の痛みを伴います。
PHNの病因は完全には解明されていませんが、感覚神経、後根神経節、脊髄後角が損傷していることが明らかになっています21。 再活性化後にウイルス粒子がこれらの部位に拡散し、炎症、免疫反応、出血、末梢感覚神経とそのプロセスの損傷を伴うと考えられている22。
有病率
疫学調査の結果を見ると、米国では毎年100万人もの帯状疱疹の患者がいる可能性があります。 また、これらの患者の9〜24%がPHNを発症すると推定されている。4 帯状疱疹感染に起因するPHNのリスクは、年齢とともに増加する。 加齢に伴う免疫系機能の低下は、高齢と帯状疱疹のリスクの高さとの関連性を説明するものですが、高齢の帯状疱疹患者におけるPHNのリスクが高いことの説明は理解されていません。 また、免疫系を低下させる疾患や治療を受けている患者は、帯状疱疹の感染およびPHNのリスクが高くなります。 帯状疱疹の発生率は、HIV陽性者ではHIV非感染者の最大15倍であり、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、白血病の患者、骨髄や固形臓器の移植を受けている患者でも、この疾患のリスクが高まることが指摘されています14,21。
その他、帯状疱疹の感染リスクを高める要因として、長期にわたるコルチコステロイドの使用、化学療法、放射線療法などが挙げられます21。
帯状疱疹と帯状疱疹後神経痛の症状
急性症状。
帯状疱疹は通常、3～4日続く前駆症状を呈し、患部の皮膚に沿って知覚過敏、知覚異常、および/または灼熱感のある知覚異常や掻痒感を伴うことがある。 痛みは、帯状疱疹の患者さんが治療を受ける最も一般的な理由です。 この痛みは、灼熱または刺すような痛みと表現されることが多く、一般的には継続して起こります。 胸部の皮膚分節が最もよく侵されるが、どの皮膚分節も侵される可能性がある。 21 これらの急性症状は、ほとんどの患者が発疹治癒後すぐに消失しますが、少数の患者（特に高齢者）がPHNに特徴的な症状を発症することがあります24
帯状疱疹後神経痛。
ほとんどの患者では、患部の皮膚分節に有痛性の発疹があったことを覚えているため、PHNの診断は難しくありません。 また、皮膚の色の変化や瘢痕も診断の助けとなるでしょう。
PHNの患者は、さまざまなNP症状を呈する。
PHN患者は、幅広いNP症状を呈する可能性がある。これらの症状には、外部からの明らかな刺激によらない継続的な疼痛が含まれ、患者は夜間や他の活動に注意を向けていないときに頻繁に気づくかもしれない。 また、PHN患者さんは、服の上からでも軽いタッチで痛みを感じることがあります（アロディニア）。 PHN患者さんの中には、突発的な痛み（短時間の激しい痛み）を訴える人もいます。
PHNには運動症状や自律神経症状はほとんど見られませんが、胸膜や骨の痛み、帯状疱疹感染後の膀胱や直腸の神経痛などを訴える患者が時々います。
PHNを発症した患者は、次の3つのサブタイプに分類されると考えられています。(1)末梢の侵害受容器からの入力により、脱力感と触覚誘発性のアロディニアが少ない「過敏性侵害受容器」群、(2)顕著な感覚の喪失とアロディニアがない脱力感群、(3)中枢の再編成により感覚の喪失とアロディニアがある脱力感群27。
CANCER-ASSOCIATED ACUTE AND CHRONIC NP
急性および慢性のNPは、がん患者によく見られる。 世界保健機関（WHO）のがん性疼痛の緩和に関するガイドラインに従ってペインサービスで治療を受けた593人のがん患者を評価した結果、380人が侵害受容性疼痛、32人が急性または慢性のNP、181人が混合性（侵害受容性および神経因性）疼痛を呈していた28。 神経学的損傷の最も多い部位は、脊髄神経と脊髄、馬尾、腕神経叢と腰仙神経、そして末梢神経であった。 29
がんとその治療が急性および慢性のNPを引き起こすことは明らかであるが、この痛みの病因はまだ完全には解明されていない。 しかし、特定の腫瘍の動物モデルを用いた最近の研究結果により、がんに関連した急性および慢性のNPについての洞察が深まっています30。このモデルでは、溶骨性肉腫細胞をマウスの大腿骨に髄内注射して封じ込めると、骨が破壊され、骨がんの痛みを持つ患者と同様の痛みの行動が見られます。 このモデルマウスの痛みは、腫瘍のある骨を支配する感覚ニューロンや、がんのある骨に供給される一次求心性神経が支配する脊髄セグメントにおける神経化学的な再編成と関連している。 最近では、神経成長因子に対する抗体がこの痛みを軽減し、それに伴う末梢および中枢の再編成を抑えることが実証されています31,32。
がん患者の急性および慢性NPの診断は、一般的に他の痛みを持つ患者と同様です。 International Association for the Study of Pain Task Force on Cancer Painが実施した前向き、横断的、国際的、多施設共同の調査研究により、がん患者の痛みについての包括的な情報が得られました。 重度のがん性疼痛を有する1095人の患者の結果から、92.5％ががんに起因する疼痛を有し、20.8％が治療に伴う疼痛を有していることが示された。 これらの患者の痛みの平均持続期間は5.9ヵ月であった。 約3分の2の患者が、調査前日の最悪の痛みの強さが10点満点で7であったと回答した。 痛みの強さが高いほど、ブレイクスルー性の痛み、身体的な痛み、急性または慢性のNPの存在と関連していた。 多変量解析では，突破型疼痛と体性疼痛の存在がより強い疼痛と関連することが示された。
結論
急性または慢性のNPは非常に一般的で，糖尿病，帯状疱疹感染，癌などと関連していることが多い。 DPNは長年の糖尿病の合併症として非常によく知られており、最近の結果では糖尿病患者の3分の1以上が罹患していると言われています。 PHNは、発症頻度は低いものの、年齢とともに有病率が高くなり、高齢化に伴って患者数が増加することが予想されています。 また、がんやその治療も、急性および慢性のNPの原因としてよく知られています。 これらの疾患の患者には様々な症状が見られるが，少なくとも1つの最近の研究結果によると，DPNの診断はかなり過小評価されていることが示唆されている17。