Wszystkie komórki muszą wytwarzać energię, aby utrzymać się przy życiu, ale komórki nowotworowe mają zwiększone zapotrzebowanie na energię, aby szybko rosnąć i mnożyć się. Zrozumienie, w jaki sposób różne typy komórek dostarczają sobie paliwa, czyli metabolizm, jest atrakcyjnym obszarem badań, ponieważ można opracować nowe leki przerywające i wykorzystujące ten proces. Metabolizm odgrywa również rolę w reakcji komórek odpornościowych, które chronią przed szkodliwymi patogenami, takimi jak wirusy, bakterie i własne komórki organizmu, które uległy zmianie, np. komórki nowotworowe. Do niedawna zawiłości związane z tym, w jaki sposób metabolizm komórkowy wpływa na funkcjonowanie komórki, umykały biologom przez dziesięciolecia.
Nowe badania, opublikowane w numerze Nature z 23 października, pokazują, że mleczan, produkt końcowy metabolizmu, zmienia funkcję komórki odpornościowej znanej jako makrofag, tym samym zmieniając jej zachowanie.
Prawie 90 lat temu niemiecki fizjolog i lekarz Otto Warburg po raz pierwszy postawił pytanie o to, dlaczego niektóre komórki inaczej zużywają składniki odżywcze. Wiedział on, że normalne komórki używają tlenu do przekształcania pożywienia w energię w procesie zwanym fosforylacją oksydacyjną. Kiedy jednak obserwował komórki nowotworowe, zauważył, że wolą one napędzać swój wzrost poprzez glikolizę, proces, który polega na zużywaniu i rozkładaniu glukozy w celu uzyskania energii. Zjawisko to zostało nazwane „efektem Warburga”. Jego odkrycie położyło podwaliny pod dziedzinę metabolizmu nowotworów i przyniosło Warburgowi Nagrodę Nobla w 1931 roku.
Mleczan, produkt końcowy efektu Warburga, przez długi czas był uważany za produkt odpadowy przemiany materii. Nowsze badania wykazały, że mleczan może regulować funkcje wielu typów komórek, takich jak komórki układu odpornościowego i komórki macierzyste. Tak więc, mleczan nie jest po prostu produktem odpadowym, ale może być kluczowym regulatorem funkcji komórek w chorobach związanych z efektem Warburga. Pomimo tego postępu, mechanizm, za pomocą którego mleczan kontroluje funkcje komórkowe pozostaje nieznany, co stanowi fundamentalne i długotrwałe pytanie w tej dziedzinie. A ponieważ efekt Warburga występuje praktycznie we wszystkich nowotworach, rozwikłanie jego mechanizmów stanowi rzadką okazję do opracowania nowych terapii celowanych, które mogą mieć szeroki wpływ na wiele rodzajów nowotworów.
„To, co sprawia, że efekt Warburga jest tak interesujący w badaniach, to fakt, że jest to ważne i powszechne zjawisko nowotworowe, ale nikt nigdy nie rozumiał, czy proces ten pełni funkcje regulacyjne w różnych typach komórek w guzie i w jaki sposób”, powiedział dr Yingming Zhao, profesor na Wydziale Badań nad Rakiem im. Bena Maya na Uniwersytecie w Chicago i główny autor badania. „Jako technolog i biochemik, lubię zastanawiać się, jak możemy odpowiedzieć na tak ekscytujące pytania i poznać szczegóły.”
Zhao i Lev Becker, PhD, profesor nadzwyczajny na UChicago, wykorzystali technikę laboratoryjną zwaną spektrometrią mas do analizy mechanizmów napędzających efekt Warburga. Zauważyli, że mleczan, związek powstający podczas tego procesu, odgrywa również rolę niemetaboliczną. Mleczan jest źródłem i stymulatorem nowego typu modyfikacji histonów, które nazwali laktylacją histonów.
Histony to grupa białek znajdujących się w jądrach komórek eukariotycznych, które organizują DNA w jednostki strukturalne i kontrolują ekspresję genów. Z kolei te konkretne geny określają typ i funkcję komórki. Badacze wykazali, że laktylacja histonów zmienia te jednostki strukturalne, aby zmienić kombinację genów wyrażanych i funkcje makrofagów, białych krwinek, które odgrywają ważną rolę w infekcjach i nowotworach.
Produkcja mleczanu przez makrofagi jest wyzwalana przez infekcję bakteryjną lub przez brak odpowiedniego zaopatrzenia w tlen (hipoksję) w guzach, z których oba stymulują glikolizę. Wykorzystując makrofagi poddane działaniu bakterii jako system modelowy, badacze odkryli, że laktylacja histonów zmienia komórki ze stanu prozapalnego i antybakteryjnego (znanego jako M1) w stan przeciwzapalny i naprawczy (znany jako M2).
W odpowiedzi na infekcję bakteryjną makrofagi muszą szybko zareagować znacznym wybuchem prozapalnym, aby pomóc zabić bakterie i zwerbować dodatkowe komórki odpornościowe do miejsca infekcji. Podczas tego procesu makrofagi przechodzą na glikolizę tlenową, która, jak się uważa, wspomaga wytwarzanie prozapalnych substancji odpornościowych zwanych cytokinami. Badacze wykazują jednak, że z czasem ten metaboliczny przełącznik zwiększa również poziom mleczanu, który stymuluje laktylację histonów w celu ekspresji genów stabilizujących, które mogą naprawić uszkodzenia gospodarza powstałe podczas infekcji.
Ale ten naprawczy fenotyp makrofagów M2 może pomóc w kontrolowaniu uszkodzeń podczas infekcji, a jego obecność w guzach jest znana z promowania wzrostu, przerzutów i tłumienia odporności w nowotworach. Co ciekawe, badacze wykryli również laktylację histonów w makrofagach wyizolowanych z mysich guzów czerniaka i płuc oraz zaobserwowali pozytywne korelacje pomiędzy laktylacją histonów a genami promującymi nowotwory, wytwarzanymi przez makrofagi reparacyjne M2. Odkrycia te sugerują, że wysoki poziom mleczanu i laktylacji histonu w makrofagach może przyczyniać się do powstawania guzów i ich progresji.
„To, że pojedynczy metabolit może mieć tak potężny wpływ na funkcjonowanie komórek odpornościowych jest zarówno niezwykłe, jak i zaskakujące,” powiedział Becker. „Nasze odkrycie laktylacji histonów i jej wpływu na biologię makrofagów służy jako wzór do zrozumienia, w jaki sposób mleczan zmienia inne typy komórek i rozwikłania tajemnicy efektu Warburga i jego wpływu na choroby człowieka.”
Autorzy stwierdzili, że badanie tego wpływu na makrofagi to dopiero początek. Spekulują, że komórki nowotworowe i inne komórki immunologiczne, takie jak limfocyty T, mogą być regulowane przez ten mechanizm. Oprócz raka, efekt Warburga obserwuje się również w innych chorobach, w tym sepsie, chorobach autoimmunologicznych, miażdżycy, cukrzycy i starzeniu się. Potrzeba więcej badań nad rolą i regulacją tej nowej modyfikacji histonów, ale odkrycie to rysuje ekscytujący związek między metabolizmem komórkowym a regulacją genów, który był wcześniej nieznany i może mieć obiecujące implikacje dla ludzkiego zdrowia.