Opisywany przez historyków jako najbardziej konsekwentny akt prawny, jaki kiedykolwiek uchwalono, Akt Kansas-Nebraska z 1854 r. stanowił kluczowy moment w historii Ameryki, który na zawsze zmienił amerykańską politykę i jednoznacznie przyczynił się do wybuchu amerykańskiej wojny secesyjnej.
Do 1853 r. niezadowolenie z przydziału patronatu przez prezydenta Franklina Pierce’a spowodowało, że Demokraci stracili poparcie wśród swoich wyborców. Aby uratować partię przed ruiną, Demokraci potrzebowali czegoś, co zjednoczyłoby ich bazę, a najlepszym sposobem na osiągnięcie tego celu było sprowokowanie opozycji ze strony konkurencyjnej partii – Whigów. Pierce nie miał jednak żadnej polityki wewnętrznej, która mogłaby służyć temu celowi, więc demokratyczny senator Stephen Douglas wypełnił tę pustkę. Douglas opracował trzyczęściowy program rozwoju Zachodu, aby podsycić konflikt z Whigami. Pierwszą częścią było formalne zorganizowanie terytorium na zachód od Iowa i Missouri. Drugą częścią było uchwalenie prawa homestead, które dawało darmową ziemię osadnikom. Ostatnią częścią była budowa kolei transkontynentalnej z federalnych dotacji, która oczywiście przebiegałaby przez jego rodzinny stan Illinois. Głównym priorytetem Douglasa było utrzymanie Partii Demokratycznej, a nie zachowanie Unii. Powszechną tendencją wśród polityków okresu antebellum było podejmowanie decyzji, które przyniosłyby krótkoterminowe korzyści partyjne, bez zwracania uwagi na długoterminowe konsekwencje tych decyzji dla zdrowia i zachowania Unii.
Należy zauważyć, że presja na zorganizowanie ziemi na zachód od Missouri i Iowa nie pochodziła od głodnych ziemi południowych posiadaczy niewolników lub południowych polityków chcących rozszerzyć niewolnictwo, lecz z dwóch północnych źródeł. Pierwszym źródłem byli farmerzy poszukujący taniej ziemi, ponieważ nie mogli uzyskać tytułu własności dla swoich osad, dopóki Kongres nie zorganizował rządu terytorialnego. Drugim źródłem byli promotorzy kolei (w tym Stephen Douglas), ponieważ budowa kolei kontynentalnej wymagała od Kongresu podziału ziemi na sekcje w celu dofinansowania kompanii kolejowych. Tak więc północni politycy stanęli pod presją swoich wyborców, aby zorganizować to terytorium, chociaż wielu z nich chciało kontynuacji ograniczeń Kompromisu Missouri, który ograniczał niewolnictwo powyżej równoleżnika 36°30′, południowej granicy Missouri.
Aby zrealizować swój plan, Douglas musiał najpierw zorganizować terytorium na zachód od Iowa i Missouri (Nebraska i Kansas). Poparcie południowych demokratów było konieczne dla planu Douglasa, jednak wielu południowców gardziło Kompromisem Missouri i ograniczeniami, jakie nakładał na niewolnictwo, co wymagało stworzenia ustawy o organizacji terytorialnej, która uchylała Kompromis Missouri. Ustawa ta stała się znana jako Akt Kansas-Nebraska. Ustawa Kansas-Nebraska przewidywała, że terytorium na zachód od Missouri i Iowa zostanie zorganizowane w dwa terytoria i że „wszystkie kwestie dotyczące niewolnictwa na terytoriach i w nowych stanach, które mają tam powstać, mają być pozostawione zamieszkującym je ludziom poprzez odpowiednich przedstawicieli”. Ta zasada przytoczona w projekcie ustawy znana jest jako suwerenność ludowa. Suwerenność ludowa została po raz pierwszy przedstawiona jako potencjalne rozwiązanie podczas kryzysu związanego z organizacją terytorium uzyskanego w wyniku cesji meksykańskiej, ale nie udało jej się zdobyć popularności wśród polityków. W zasadzie suwerenność ludowa nie jest ani pro-, ani anty-niewolnicza, ponieważ to obywatele poszczególnych terytoriów decydują o tym, czy niewolnictwo powinno być tam dozwolone, a nie Kongres. Jednakże Ustawa Kansas-Nebraska sama w sobie była aktem prawnym pro-południowym, ponieważ uchylała Kompromis Missouri, otwierając w ten sposób możliwość istnienia niewolnictwa na niezorganizowanych terytoriach Zakupu Luizjany, co było niemożliwe w ramach Kompromisu Missouri. Pomimo tego, że Douglas rozumiał, że Północ będzie wściekła z powodu uchylenia ograniczeń Kompromisu Missouri, Douglas kontynuował prace nad Aktem Kansas-Nebraska, ponieważ błędnie zakładał, że niewolnictwo nigdy nie będzie istniało na tych terytoriach i musiał zdobyć poparcie Południa dla swojej ustawy.
Akt Kansas-Nebraska wymusił uchylenie Kompromisu Missouri, co rozwścieczyło mieszkańców północy. Jednak ustawa Kansas-Nebraska z łatwością przeszła przez Senat 4 marca 1854 r. stosunkiem głosów 37 do 14, przy czym południowi Whigowie głosowali za ustawą – nawet gdyby południowi Whigowie głosowali przeciwko ustawie, to i tak przeszłaby ona przez Senat. Jednak w Izbie Reprezentantów niektórzy północni demokraci ulegli politycznemu naciskowi swoich wyborców i zagłosowali przeciwko ustawie. Mimo to 22 maja 1854 roku ustawa przeszła przez Izbę znacznie bliżej, stosunkiem głosów 113 do 100, przy czym północni Demokraci byli podzieleni po połowie, 44 głosowało za, 44 przeciw. Dodatkowo, 13 z 24 południowych Whigów głosowało za (czterech wstrzymało się od głosu), co wystarczyło, by zremisować głosowanie w Izbie, jeśli głosowali przeciw. Prezydent Pierce podpisał ustawę 30 maja 1854 roku, a potężny polityczny upadek, który się z tym wiązał, miał natychmiastowe i trwałe konsekwencje.
Wielu mieszkańców Północy postrzegało uchwalenie Ustawy Kansas-Nebraska jako dowód wrogości władzy niewolniczej wobec Północy i szkodliwych skutków, jakie miała ona dla północnych interesów. W związku z tym Partia Demokratyczna stanęła w obliczu poważnego sprzeciwu ze strony swojego północnego skrzydła. W wyborach kongresowych w 1854 i 1855 roku Demokraci stracili 66 z 91 mandatów, które zajmowali przed uchwaleniem ustawy, a spośród 44 północnych demokratów, którzy głosowali za ustawą, tylko siedmiu uzyskało reelekcję. Wyobcowanie się północnych Demokratów z południowego skrzydła partii nie było raczej zjednoczeniem, które Pierce i Douglas zamierzali wprowadzić poprzez tę ustawę. Pęknięcie między północnymi i południowymi demokratami pogłębiło się wraz z Krwawieniem Kansas i kryzysem wokół Konstytucji Lecompton, dwoma dodatkowymi bezpośrednimi skutkami tej ustawy. Dodatkowo, negatywna reakcja na ustawę zniszczyła ambitny plan Pierce’a dotyczący dodatkowej ekspansji terytorialnej – Zakup Gadsdena prawie nie doszedł do skutku w Kongresie i zrujnował nadzieję Pierce’a na przyłączenie do Stanów Zjednoczonych posiadającej niewolników Kuby.
Jednym z najbardziej znaczących i trwałych skutków, jakie Ustawa Kansas-Nebraska wywarła na amerykański system polityczny, było powstanie Partii Republikańskiej. Akt Kansas-Nebraska bezpośrednio doprowadził do powstania Partii Republikańskiej. W 1854 roku Partia Whigów była w zasadzie na granicy wytrzymałości, ponieważ wybór Pierce’a, śmierć Henry’ego Claya i powstanie frakcji „Świadomych” i „Bawełnianych” były znaczącymi ciosami dla zjednoczenia i przesłania partii. Jednak poparcie południowych Whigów dla Ustawy Kansas-Nebraska stanowiło ostateczny cios śmiertelny dla partii. Ustawa upadłaby, gdyby południowi Whigowie głosowali przeciwko niej, a północni Whigowie postrzegali ich poparcie jako zdradę zasad Whigów. Ostateczny podział na północnych i południowych Whigów nastąpił, gdy antyniewolniczy północni Whigowie opuścili partię z powodu postrzeganej zdrady południowych Whigów i połączyli szeregi z niezależnymi wolnomularzami, aby dołączyć do nowej szerokiej partii antyniewolniczej, która sprzeciwiała się ustawie Kansas-Nebraska, rozszerzeniu niewolnictwa i kontroli władzy niewolniczej nad polityką – Partii Republikańskiej.
W miarę postępu lat 50. XIX w, Republikanie nadal budowali swoją bazę z każdą dostrzeżoną agresją ze strony władzy niewolniczej, w tym Krwawiącym Kansas i Kryzysem Lecompton, i stali się znaczącym zagrożeniem dla Partii Demokratycznej. Rozłam między północnymi i południowymi demokratami narastał przez całe lata pięćdziesiąte XIX wieku do tego stopnia, że w wyborach prezydenckich w 1860 roku Partia Demokratyczna celowo wystawiła kandydata z północy (Stephena Douglasa) i kandydata z południa (wiceprezydenta Johna C. Breckenridge’a). Konsolidacja władzy republikanów i rozpad sojuszu między północnymi i południowymi demokratami doprowadziły do wyboru Abrahama Lincolna w 1860 roku, co wywołało secesję stanów Dolnego Południa. Chociaż Ustawa Kansas-Nebraska w żaden sposób nie spowodowała bezpośrednio wojny secesyjnej, jej istnienie i polityczne konsekwencje, które z niej wynikły, pozostają kluczowe dla nadejścia wojny secesyjnej i miały trwały wpływ na Stany Zjednoczone.