Autorzy: Charles Coffey, MD & Tamer Ghanem, MD PhD; edited by Ellie Maghami, MD FACS
AHNS Education Committee
Wprowadzenie
Ten dokument ma na celu wprowadzenie do podtypu raka głowy i szyi znanego jako rak gardła, a normalna anatomia i fizjologia gardła zostanie poddana przeglądowi. Zdefiniowano czynniki, które mogą prowadzić do powstania nowotworu w tym obszarze. Przedstawiono informacje dotyczące diagnostyki, leczenia i oczekiwanych wyników leczenia tego schorzenia.
Anatomia & Rozważania funkcjonalne
Gardło jest środkowym przedziałem gardła, tj. krtani; jest to region gardła pomiędzy nosogardłem (przedział górny) a podgłośnią (przedział dolny). Gardło obejmuje migdałki, podstawę języka, podniebienie miękkie i ściany gardła. Kilka z tych miejsc to bardzo częste lokalizacje dla rozwoju nowotworów głowy i szyi, a guz obecny w którymkolwiek z tych miejsc może być szeroko sklasyfikowany jako guz ustno-gardłowy. Ważne jest, aby odróżnić gardło od jamy ustnej, ponieważ guzy powstające w tych dwóch miejscach mogą zachowywać się inaczej i wymagają bardzo różnych rozważań dotyczących funkcji i odpowiedniego leczenia.
Angdałki (określane również jako migdałki podniebienne) są zbiorami tkanki limfoidalnej zlokalizowanymi po każdej stronie gardła, które uczestniczą w funkcji immunologicznej przewodu pokarmowego. Mimo, że w dzieciństwie migdałki mogą być dość duże, z wiekiem ulegają one regresji, a u wielu dorosłych pozostaje bardzo mało widocznej tkanki migdałkowej. Powiększenie lub asymetria migdałków u dorosłych może być po prostu wariantem anatomicznym, ale może również wskazywać na obecność guza. Usunięcie migdałków nie wpływa na pogorszenie stanu odporności.
Podstawa języka (lub podstawa języka) odnosi się do części języka, która znajduje się w gardle (tylna 1/3 języka). Podstawa języka jest funkcjonalnie i anatomicznie różna od języka ustnego, który jest częścią języka znajdującą się w jamie ustnej (przednie 2/3 języka) i jest najważniejszy dla mowy i języka. Mięśnie podstawy języka są bardziej zaangażowane w połykanie niż w mowę i odgrywają kluczową rolę w kontrolowaniu przechodzenia pokarmów i płynów z jamy ustnej do gardła. Dysfunkcja podstawy języka wynikająca z nowotworu, utraty tkanki w wyniku operacji lub efektów związanych z promieniowaniem może powodować trudności w połykaniu lub aspirację (rozlanie płynów do krtani lub skrzynki głosowej).
Podniebienie miękkie jest umięśnioną tkanką miękką, która znajduje się za podniebieniem twardym lub dachem jamy ustnej. Podniebienie miękkie oddziela nos i nosogardło od pozostałej części gardła i jamy ustnej podczas mowy i połykania. Niezdolność do zamknięcia podniebienia miękkiego (niedomykalność podniebienia miękkiego) spowodowana guzem, resekcją lub blizną może powodować mowę hipernasalną, jak również refluks płynów do nosa podczas połykania. Boczne i tylne ściany gardła składają się głównie z mięśni, które odgrywają rolę wspierającą w gardłowej fazie połykania.
Epidemiologia
Gardło jest jednym z najczęstszych miejsc występowania nowotworów głowy i szyi w Stanach Zjednoczonych. Szacuje się, że każdego roku w Stanach Zjednoczonych rozpoznaje się 11 000-13 000 nowych przypadków raka ustno-gardłowego (Jemal; Siegel; CDC). Zdecydowana większość tych nowotworów to rak kolczystokomórkowy, nowotwór powstający z komórek nabłonka płaskiego wyściełającego górny odcinek przewodu pokarmowego. Rak kolczystokomórkowy może również powstawać w wielu innych miejscach, w tym na skórze, w płucach, pęcherzu moczowym i szyjce macicy, ale zachowanie się nowotworu i możliwości leczenia różnią się znacznie w różnych miejscach ciała. Mężczyźni są ponad cztery razy bardziej narażeni na rozwój raka płaskonabłonkowego gardła (OPSCC) niż kobiety, z ogólnym rocznym ryzykiem 6,2 na 100,000 mężczyzn w porównaniu do 1,4 przypadków na 100,000 kobiet (Jemal, CDC). Zachorowalność w USA jest najwyższa wśród białych i czarnych mężczyzn, a niższa wśród Latynosów, rdzennych Amerykanów i Azjatów/ Wyspiarzy Pacyfiku.
Faktory ryzyka
Tytoń i alkohol
Używanie tytoniu zostało uznane za główny czynnik ryzyka w większości nowotworów układu oddechowego głowy i szyi (Sturgis 04, Sturgis 07). Ryzyko zachorowania na nowotwory głowy i szyi w ciągu całego życia wzrasta 10-krotnie u palaczy, a u najcięższych palaczy nawet 25-krotnie. Używanie alkoholu jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju nowotworów głowy i szyi. Chociaż ryzyko jest większe w przypadku przewlekłego spożywania dużych ilości alkoholu, istnieją dowody na to, że spożywanie niewielkich ilości alkoholu może również zwiększać ryzyko rozwoju raka gardła (Bagnardi). Łączne używanie tytoniu i alkoholu dodatkowo zwiększa ryzyko zachorowania na raka (Masberg). Historycznie, do 90% przypadków raka płaskonabłonkowego głowy i szyi, w tym OPSCC, przypisuje się używaniu tytoniu i nadużywaniu alkoholu (Sturgis 04). Używanie tytoniu w Stanach Zjednoczonych stale spada od pięciu dekad, a odsetek aktywnych palaczy zmniejszył się z 43% w 1965 r. do poniżej 20% w 2010 r. (Mariolis, Skinner). Spożycie alkoholu na osobę wykazało bardziej umiarkowany spadek, z 2,7 galonów rocznie w połowie lat 80. do 2,26 galonów rocznie w 2010 r. (LaVallee). Tendencje te były generalnie równoległe do malejących wskaźników zachorowalności i umieralności z powodu nowotworów głowy i szyi.
Human Papilloma Virus
Pomimo malejących wskaźników używania tytoniu i alkoholu, wskaźniki zachorowalności na raka ustno-gardłowego wykazywały tendencję stale rosnącą w ostatniej dekadzie. Wynika to przede wszystkim ze wzrostu liczby nowotworów związanych z zakażeniem wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV). Wirusy brodawczaka ludzkiego to duża grupa powiązanych ze sobą wirusów, które rozprzestrzeniają się poprzez seks waginalny, oralny i analny. HPV jest najczęstszą infekcją przenoszoną drogą płciową w Stanach Zjednoczonych, dotykającą ponad połowę osób aktywnych seksualnie w pewnym momencie ich życia (NCI). Kilka szczepów HPV jest związanych ze zwiększonym ryzykiem rozwoju raka szyjki macicy, narządów płciowych i jamy ustno-gardłowej. Zakażenie komórek nabłonkowych przez szczepy HPV wysokiego ryzyka wiąże się z produkcją białek wirusowych, które mogą ostatecznie zakłócić normalną zdolność komórek do hamowania wzrostu nowotworów. Układ odpornościowy skutecznie eliminuje zakażenie HPV u większości pacjentów i tylko u niewielkiej części pacjentów zakażonych szczepami HPV wysokiego ryzyka rozwinie się nowotwór związany z HPV. Szacuje się, że około 7% osób w wieku od 14 do 69 lat w Stanach Zjednoczonych jest jednorazowo zakażonych HPV w jamie ustnej, co można wykryć podczas płukania jamy ustnej. Około połowa (3,7%) z tych zakażeń to zakażenia szczepami HPV wysokiego ryzyka (Gillison 2012; Sanders). Okres pomiędzy zakażeniem HPV w jamie ustnej a rozwojem raka jamy ustno-gardłowej związanego z HPV szacuje się na 15 do 30 lat. W związku z tym wzrost zachorowań na OPSCC obserwowany od lat 90. ubiegłego wieku w dużej mierze odzwierciedla zmiany w praktykach seksualnych w latach 60. i 70. ubiegłego wieku.
Profil ryzyka dla OPSCC związanego z HPV różni się od większości nowotworów głowy i szyi. W porównaniu z pacjentami z nowotworami nie-HPV, pacjenci z HPV-dodatnim OPSCC są częściej młodzi, biali, o wyższym statusie socjoekonomicznym, niepalący i niepijący. Historia seksualna jest silnie związana z występowaniem raków HPV-dodatnich. Znaczący wzrost ryzyka zachorowania na OPSCC wiąże się z liczbą partnerów seksualnych w ciągu całego życia, seksem oralnym w wywiadzie, wcześniejszym wiekiem w momencie debiutu seksualnego, rzadkim stosowaniem środków barierowych podczas seksu, chorobami przenoszonymi drogą płciową w ciągu całego życia, a wśród mężczyzn z kontaktami seksualnymi z osobami tej samej płci w wywiadzie (Heck; Gillison 2008).
Został wykazany związek między rakiem głowy i szyi a używaniem marihuany, ale nie ma pewności, czy używanie marihuany jest niezależnym czynnikiem ryzyka zachorowania na OPSCC (Gillison 2008). Zły stan zdrowia jamy ustnej, w tym choroby przyzębia i utrata zębów, zostały powiązane z etiologią raka jamy ustnej i gardła, ale związki te są umiarkowane, a dowody na ogół niejednoznaczne (Divaris). Wysokie spożycie warzyw i owoców w diecie może w pewnym stopniu chronić przed rakiem jamy ustnej i gardła, choć dowody na to nie są jednoznaczne (Lucenteforte).
Diagnostyka & Ocena
Każdy pacjent z utrzymującą się masą w obrębie szyi lub gardła lub z objawami sugerującymi raka ustno-gardłowego powinien zostać skierowany do otolaryngologa (ENT) lub chirurga głowy i szyi w celu dalszej oceny. Objawy raka gardła mogą obejmować ból gardła, trudności w połykaniu, utratę masy ciała, ból ucha, zmianę głosu i ślinę o krwistym zabarwieniu. Wstępna ocena składa się ze szczegółowego wywiadu lekarskiego i kompleksowego badania głowy i szyi, zazwyczaj obejmującego badanie gardła i krtani za pomocą małego giętkiego endoskopu wykonywanego w warunkach biurowych. Każdy podejrzany guz gardła powinien być poddany biopsji w celu oceny histopatologicznej. W wielu przypadkach możliwe jest wykonanie biopsji w klinice, jeśli zmiana jest łatwo dostępna bezpośrednio przez usta lub przez giętki endoskop. Jednakże w wielu przypadkach ocena będzie wymagała dodatkowego badania i biopsji w znieczuleniu ogólnym na sali operacyjnej. Procedury takie można wykonać w czasie krótszym niż trzydzieści minut i w większości przypadków mogą być przeprowadzane w warunkach ambulatoryjnych. W pewnych okolicznościach, możliwe jest uzyskanie odpowiedniej tkanki do diagnozy poprzez biopsję igłową (aspiracja cienkoigłowa, lub FNA), jeśli węzeł chłonny w obrębie szyi został zaangażowany w raka (tj. przerzut węzłowy). Biopsja igłowa jest najczęściej wykonywana w klinice i nie wymaga znieczulenia, chociaż może nie zapewniać tego samego stopnia informacji o stadium zaawansowania, co badanie w znieczuleniu. We wszystkich przypadkach zaleca się badanie próbek biopsyjnych pod kątem statusu HPV. Status HPV-dodatni pozwala przewidzieć lepsze wyniki leczenia standardowymi terapiami, ale informacja ta nie powinna być obecnie wykorzystywana do podejmowania decyzji dotyczących leczenia, z wyjątkiem starannie monitorowanych badań klinicznych.
Wszyscy pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem OPSCC powinni być poddani ocenie przez wielodyscyplinarny zespół terapeutyczny. Należy wykonać badania obrazowe w celu oceny guza pierwotnego, zajęcia węzłów chłonnych szyi oraz w celu wykrycia przerzutów nowotworu poza głowę i szyję. Świadczeniodawcy mogą zdecydować się na tomografię komputerową (TK) lub rezonans magnetyczny (MRI) szyi w celu oceny gardła i węzłów chłonnych szyi. Skanowanie to powinno być wykonywane z dożylnym podaniem kontrastu w prawie wszystkich przypadkach, z wyjątkiem pacjentów z upośledzoną czynnością nerek lub uczuleniem na barwnik kontrastowy. Tomografia komputerowa klatki piersiowej jest również wskazana w większości przypadków, w celu oceny obecności przerzutów raka w płucach lub węzłach chłonnych klatki piersiowej. Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) jest również coraz częściej stosowana do oceny przed leczeniem, szczególnie u pacjentów w zaawansowanym stadium choroby.
W ramach oceny przed leczeniem wszyscy pacjenci, którzy zdecydują się na radioterapię, powinni zostać poddani ocenie stomatologicznej przed rozpoczęciem leczenia. Ze względu na wpływ promieniowania na kości i otaczające je tkanki, istnieje znacznie zwiększone ryzyko powikłań kostnych związanych z zabiegami stomatologicznymi wykonywanymi po radioterapii. W najcięższych przypadkach ekstrakcja zęba lub infekcja po naświetlaniu może doprowadzić do obumarcia tkanki kostnej (osteoradionecrosis) wymagającego chirurgicznego usunięcia kości. Aby zminimalizować ryzyko wystąpienia tych powikłań, w przypadku próchnicy lub zaawansowanej choroby przyzębia może być zalecane usunięcie zęba przed naświetlaniem. Wszyscy pacjenci powinni być poddawani ocenie stanu odżywienia oraz mowy i połykania przed leczeniem. Pacjenci, u których występuje znaczna utrata masy ciała lub trudności w połykaniu w wyniku OPSCC, mogą odnieść korzyści z chirurgicznego umieszczenia rurki żywieniowej w żołądku przed rozpoczęciem leczenia. Jednakże, wielu pacjentów jest w stanie utrzymać dietę doustną przez cały okres leczenia, a założenie rurki do karmienia nie jest wymagane u wszystkich pacjentów. Jeśli to tylko możliwe, pacjenci poddawani leczeniu OPSCC powinni kontynuować spożywanie posiłków i napojów doustnie w trakcie leczenia, o ile zostanie to uznane za bezpieczne przez zespół prowadzący leczenie. Ćwiczenie mięśni gardła podczas leczenia może pomóc w utrzymaniu prawidłowej funkcji połykania zarówno w trakcie, jak i po zakończeniu terapii przeciwnowotworowej.
W niewielkiej grupie pacjentów rak płaskonabłonkowy jest rozpoznawany jedynie na podstawie biopsji aspiracyjnej nieprawidłowo powiększonego węzła chłonnego. W takich przypadkach badanie przedmiotowe, obrazowe i biopsja śródoperacyjna mogą nie ujawnić oczywistego nowotworu w gardle. Przypadki te określane są jako „nieznany pierwotny”, ponieważ miejsce rozwoju pierwotnego raka pozostaje ukryte. W takich przypadkach szczególnie zalecane jest wykonanie badania aspiratu igłowego na obecność wirusa HPV. Status HPV-dodatni sugeruje, że gardło jest najbardziej prawdopodobnym miejscem powstania raka i zapowiada lepsze wyniki leczenia.
Staging
(AJCC: Pharynx. In: Edge SB, Byrd DR, Compton CC, et al., eds: AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. New York, NY: Springer, 2010, pp 41-56)