Dr Murphy: Ze względu na ryzyko zarówno dla matki, jak i dziecka, jest to populacja pacjentów stanowiąca podwójne wyzwanie, jeśli chodzi o zapewnienie bezpiecznej i skutecznej antykoagulacji. Warto zauważyć, że chociaż opublikowano oparte na dowodach naukowych wytyczne dotyczące antykoagulacji w ciąży, to opierają się one głównie na badaniach obserwacyjnych i ekstrapolacji danych od pacjentek niebędących w ciąży. Wszystkie główne wytyczne oparte na dowodach naukowych zalecają LMWH jako preferowany lek przeciwzakrzepowy u kobiet w ciąży.
Zarówno LMWH, jak i UFH przekraczają łożysko, a zatem są bezpieczne dla płodu. LMWH wiąże się z mniejszym ryzykiem osteoporozy i trombocytopenii indukowanej heparyną (HIT) i jest preferowany u kobiet w ciąży. Dr Connors, czy zgodziłaby się Pani z tym zaleceniem?
Dr Connors: Ogólnie rzecz biorąc, tak. Wszyscy są zgodni co do tego, że doustne antykoagulanty bezpośrednie (DOAC) nie powinny być stosowane w ciąży. Są to bardzo małe cząsteczki, które prawdopodobnie przenikają przez łożysko.
Dr Murphy: Nie ma również dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u kobiet w ciąży, ponieważ zostały one wyłączone ze wszystkich badań nad DOAC.
Dr Connors: Z pozostałych opcji (warfaryna lub LMWH) zgadzam się, że preferowana jest LMWH. W przeciwieństwie do LMWH i UHF, warfaryna przenika przez łożysko; kiedy matka otrzymuje antykoagulację, to samo dotyczy dziecka. To może być niepokojące w zależności od etapu ciąży. Ponieważ warfaryna jest teratogenem, jeśli matka przyjmuje ją podczas embriogenezy, istnieje ryzyko wystąpienia anomalii płodu. Ponadto stosowanie warfaryny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem samoistnego poronienia, nieprawidłowości czaszkowo-twarzowych, krwawienia płodu i innych niekorzystnych następstw.
Dr Murphy: Kobiety, które wymagają stosowania warfaryny z powodu obecności mechanicznej zastawki serca, stanowią wyjątkowo trudną populację. Poświęcam tym kobietom wiele czasu, oferując wszechstronne doradztwo w celu zrozumienia ich osobistych wartości i preferencji oraz prowadząc szczegółowe rozmowy na temat ryzyka zarówno dla matki, jak i dziecka.
Wiemy, że w kontekście mechanicznych zastawek warfaryna stosowana przez cały okres ciąży zapewnia matce najlepszą ochronę przeciwzakrzepową, ale wiąże się z większym ryzykiem utraty płodu i powikłań.3 Zaryzykowałbym stwierdzenie, że większość kobiet preferuje to, co jest najbezpieczniejsze dla dziecka.
Wytyczne ekspertów przedstawiają kilka opcji, takich jak przejście na dostosowaną dawkę LMWH dwa razy dziennie po zajściu w ciążę, dostosowanie dawki UFH dwa razy dziennie lub zastosowanie jednej z tych alternatyw i przejście na warfarynę po pierwszym trymestrze.
Dr Connors: Wytyczne kliniczne w Wielkiej Brytanii zalecają dokładnie takie postępowanie: Warfaryna jest preferowana w ograniczonej liczbie sytuacji, w których LMWH jest uważana za nieodpowiednią, w tym u kobiet w ciąży z mechanicznymi zastawkami serca.4 W przypadku tych pacjentów uważa się, że korzyść z zapobiegania udarowi dla matki przeważa nad ryzykiem dla płodu.
Ale jeśli pacjentka nie toleruje lub jest uczulona na preferowany środek i nie ma mechanicznej zastawki serca lub innych wskazań do stosowania warfaryny, jakie są jej inne opcje?
Dr Murphy: Omówiliśmy już, że LMWH lub UFH są preferowanymi lekami, a warfaryny i DOAC należy unikać. Nie omawialiśmy jeszcze fondaparynuksu. W niewielkim badaniu obejmującym pięciu pacjentów (wszyscy z nich mieli reakcje alergiczne na LMWH) leczonych fondaparynuksem, tak zwaną „ultra-LMWH”, naukowcy stwierdzili, że fondaparynuks nie powodował działań niepożądanych u noworodków, chociaż wystąpił pewien transfer łożyskowy oparty na mierzalnych poziomach anty-faktora Xa (FXa) we krwi pępowinowej.5 Poziomy te były niewielkie i znacznie poniżej poziomów potrzebnych do skutecznej antykoagulacji. Mimo to wytyczne zalecają, aby fondaparynuks był ograniczony do pacjentów z HIT lub innymi alergiami na LMWH.
Dr Connors: Jeśli chodzi o zapobieganie VTE, zawsze pojawia się pytanie, jaka ilość profilaktyki jest wystarczająca i czy dawkowanie raz dziennie jakiegokolwiek środka, który nie ma wydłużonego okresu półtrwania, jest przydatne. Pojawiające się dane sugerują, że standardowe dawki profilaktyczne dla populacji ogólnej (enoksaparyna 40 mg/dobę lub dalteparyna 5 000 j.m./dobę) są niewystarczające dla antykoagulacji w czasie ciąży. Wytyczne zalecają stosowanie LMWH o średniej intensywności, a następnie dostosowanie jej dawki w miarę przyrostu masy ciała pacjentki w czasie ciąży. Dzięki większemu doświadczeniu i wiedzy na temat farmakokinetyki i farmakodynamiki LMWH u pacjentek w ciąży dowiedzieliśmy się, że kobiety w ciąży inaczej metabolizują heparynę. Inna jest objętość dystrybucji i klirens nerkowy, dlatego kobiety w ciąży wymagają większych dawek profilaktycznych, aby uzyskać ten sam efekt przeciwzakrzepowy – szczególnie kobiety z większym ryzykiem VTE (np, kobiety, u których wystąpiła VTE związana z estrogenami, związana z doustną antykoncepcją, lub kobiety z dziedziczną trombofilią i VTE w wywiadzie rodzinnym).
Zwykle preferujemy enoksaparynę w dawce 1 mg/kg m.c. raz na dobę, w przeciwieństwie do enoksaparyny w dawce 40 mg dwa razy na dobę, głównie dlatego, że trudno jest nam skłonić pacjentów do przestrzegania częstości dawkowania dwa razy na dobę. Jeśli pacjent wymaga pełnej antykoagulacji w celu leczenia VTE lub mechanicznej zastawki serca, przepisujemy enoksaparynę dwa razy dziennie. Kontrolujemy pacjentów mniej więcej co trzy miesiące i zwiększamy dawkę, jeśli od ostatniej wizyty przybrali na wadze od 10 do 20 funtów (5-10 kg), choć brakuje danych na temat decyzji dotyczących dawkowania.
Dr Murphy: Zwraca Pan uwagę na kwestię klirensu leku. Wiemy, że podczas ciąży pacjentka przybiera na wadze, a jej współczynnik filtracji kłębuszkowej wzrasta, aby dostosować się do przesunięć płynów. Niektóre badania farmakokinetyczne sugerują, że te zmiany mogą prowadzić do obniżenia stężenia LMWH i że dawkę LMWH należy dostosować w czasie ciąży w oparciu o zmieniającą się masę ciała pacjentki lub w celu uzyskania „terapeutycznego” stężenia anty-FXa.
Jednakże inne badania wykazały, że niewiele kobiet wymaga dostosowania dawki. Jest to z pewnością moje doświadczenie w praktyce klinicznej, ale rozbieżność między tymi wynikami doprowadziła do pewnych kontrowersji. Nie ma dobrych danych wskazujących, że monitorowanie stężenia anty-FXa poprawia wyniki leczenia, a z powodu obaw dotyczących wiarygodności między oznaczeniami najnowsze wytyczne nie zalecają rutynowego monitorowania stężenia anty-FXa w tym kontekście.
Mimo tych zaleceń czasami sprawdzam stężenie anty-FXa u kobiet przyjmujących LMWH, ale zwykle tylko u tych, które mają skrajną masę ciała lub graniczną czynność nerek.
Dr Connors: To prawda, że w przypadku stosowania LMWH u pacjentek nie będących w ciąży nie wykazano związku między stężeniem anty-FXa a wynikami leczenia, częstością krwawień lub nawrotów. W naszym ośrodku standardem jest stosowanie większych dawek u kobiet w ciąży od samego początku, bez sprawdzania poziomu anty-FXa.
Decyzje dotyczące antykoagulacji podczas ciąży zależą od wskazań do antykoagulacji przed zajściem w ciążę. Niektóre pacjentki wymagają pełnej antykoagulacji przez cały okres ciąży (np. kobiety z mechanicznymi zastawkami serca lub te, które przebyły zakrzepicę żył głębokich w pierwszym trymestrze ciąży), podczas gdy inne należą do bardziej mglistych kategorii. Te pacjentki – w tym kobiety, które mają wrodzoną trombofilię, ale nigdy nie miały zakrzepu – są źródłem wielu kontrowersji wokół antykoagulacji w czasie ciąży. Dla obu grup pacjentek (tych wymagających pełnej antykoagulacji i tych wymagających profilaktyki) dostosowujemy dawki w czasie ciąży, a następnie zastanawiamy się, jak manipulować antykoagulacją w czasie porodu i połogu.
Dr Murphy: Jest kilka obszarów, w których potrzebujemy więcej badań. Jednym z nich jest pytanie, czy należy zmniejszać dawkę antykoagulantów u kobiet z VTE związaną z ciążą po początkowym okresie leczenia – szczególnie u kobiet, u których istnieje duże ryzyko krwawienia związanego z antykoagulantami. Przegląd systematyczny czterech badań, w których zadano to pytanie, wykazał, że takie postępowanie wydaje się bezpieczne, ale istnieją obawy co do możliwości uogólnienia wyników.7 Nie sądzę, aby było to rutynowo stosowane w praktyce klinicznej.
Dawkowanie antykoagulantów u kobiet z wcześniejszym wywiadem w kierunku VTE jest kolejnym kontrowersyjnym obszarem. Chociaż decyzja zależy częściowo od tego, czy wcześniejszy zakrzep był związany z ciążą czy z estrogenami, większość wytycznych zgadza się, że należy zastosować profilaktyczną lub pośrednią dawkę LMWH lub UFH. Trwa randomizowane badanie z udziałem kobiet w ciąży porównujące dwie dawki LMWH w zapobieganiu nawrotom VTE.8