Przetwarzanie prekursorowego białka amyloidu
W skali globalnej, choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą chorobą neurodegeneracyjną. Objawia się obecnością wewnątrzkomórkowych splątków neurofibrylarnych i zewnątrzkomórkowych blaszek amyloidowych, które prowadzą do dysfunkcji neuronów i śmierci komórek.
Białko prekursorowe amyloidu (APP) jest transmembranową glikoproteiną o masie 100-140 kDa, która odgrywa główną rolę w patogenezie choroby Alzheimera. U osób zdrowych, w wyniku rozszczepienia APP przez α-sekretazę, powstaje fragment karboksy-końcowy C83 i rozpuszczalny APP, który jest związany z prawidłowym przekaźnictwem synaptycznym.
W stanie chorobowym APP jest nieprawidłowo rozszczepiany najpierw przez β-sekretazę, a następnie przez γ-sekretazę. Powoduje to uwolnienie peptydów amyloidu beta (Aβ) Aβ40 i Aβ42, neurotoksycznych fragmentów zdolnych do oligomeryzacji, agregacji, a następnie tworzenia blaszek miażdżycowych. Gromadzenie się Aβ40/42 hamuje kanały jonowe, zaburza homeostazę wapnia i upośledza metabolizm energetyczny neuronów, prowadząc ostatecznie do śmierci komórek neuronalnych.
Dodatkowo na przetwarzanie proteolityczne i wydzielanie APP może wpływać fosforylacja.
Przetwarzanie APP przez enzymy sekretazy
Plaque Formation in Alzheimer’s Disease (AD)
Trzy charakterystyczne cechy AD obejmują:
- Blaszki miażdżycowe – powstające w wyniku agregacji zewnątrzkomórkowego białka Aβ
- Sploty – powstające w wyniku agregacji wewnątrzkomórkowego białka Tau
- Neurodegenerację – charakteryzującą się rozległą utratą neuronów, prowadzącą do upośledzenia funkcji poznawczych.
Nieprawidłowe przetwarzanie APP i uwalnianie neurotoksycznych fragmentów Aβ, jak opisano powyżej, prowadzi najpierw do agregacji Aβ w oligomery, które następnie grupują się tworząc fibryle. Następnie, fibryle łączą się w blaszki amyloidowe. Blaszki te uniemożliwiają transmisję synaptyczną, aktywują reakcje zapalne i zaburzają metabolizm neuronów, co przyczynia się do śmierci neuronu.
Pomiar APP i Amyloidu Beta
Aby określić fizjologiczną i patogenną funkcję APP i Aβ w AD, ważne jest posiadanie metody dokładnego i ostatecznego pomiaru tych białek.
Rozpuszczalność i ilość Aβ została uwzględniona w zróżnicowanym obrazie AD. Podczas gdy APP występuje w dużych ilościach, Aβ występuje w małych ilościach (pikomolarnych) mierzonych w ludzkim płynie mózgowo-rdzeniowym. Tradycyjne metody określania poziomów ekspresji APP i Aβ to immunohistochemia, qPCR i ELISA.
Wykrywanie Aβ w osoczu stanowi wyzwanie, chociaż postęp w tym zakresie osiągnięto dzięki spektrometrii mas i innym metodom. Wykrycie zmian w poziomie peptydów Aβ może być korzystne dla wczesnego rozpoznania choroby Alzheimera i potencjalnie prowadzić do bardziej pozytywnych wyników klinicznych.
Ostatnie badania sugerują, że akumulacja Aβ powoduje fagocytozę i usuwanie przez mikroglej. Ponadto wiadomo, że mikroglej ciasno upakowuje zagregowany Aβ, co zapobiega dodawaniu nowego Aβ do blaszek miażdżycowych, a to z kolei chroni neurony przed degeneracją w sposób zależny od TREM2 i apoE.
Jako terapeuta, firmy farmaceutyczne dążą do stworzenia nowych metod leczenia w celu zmniejszenia poziomu Aβ w mózgu. Poprzez pomoc w usuwaniu blaszek, immunoterapie anty-amyloidowe stanowią potencjalny kierunek w leczeniu AD.