Terapia przeciwpłytkowa
Nie udowodniono, aby terapia przeciwpłytkowa zapobiegała niedokrwieniu mózgowo-naczyniowemu u pacjentów z bezobjawową chorobą tętnic szyjnych. Niemniej jednak, pacjenci bezobjawowi powinni być leczeni aspiryną (81 do 325 mg dziennie), aby zmniejszyć liczbę zdarzeń niedokrwiennych w innych łożyskach tętniczych. Badanie Asymptomatic Cervical Bruit (ACB) zostało zaprojektowane w celu zbadania wpływu aspiryny na częstość udarów mózgu u bezobjawowych pacjentów z 50% lub większym zwężeniem tętnicy szyjnej. To małe badanie miało zbyt małą siłę (włączono do niego 372 pacjentów), a częstość występowania zdarzeń po prawie 2 latach obserwacji była podobna: 12,3% w grupie placebo i 11% w grupie aspiryny (P = .61).57
Nie przeprowadzono innych randomizowanych badań oceniających rolę leczenia przeciwpłytkowego u bezobjawowych pacjentów z chorobą tętnic szyjnych. Wytyczne ACC/AHA/ASA wydają zalecenie klasy I (poziom dowodów A) dotyczące leczenia aspiryną bezobjawowych pacjentów z chorobą tętnic szyjnych w celu zapobiegania MI i innym zdarzeniom sercowo-naczyniowym o charakterze niedokrwiennym.20
Z kolei rola leczenia przeciwpłytkowego została dobrze zbadana i ustalona u pacjentów z objawową chorobą naczyniowo-mózgową.58 Wśród pacjentów z objawową chorobą tętnic szyjnych terapia aspiryną pozwoliła uzyskać umiarkowaną redukcję względnego ryzyka ponownego udaru mózgu o 13%.59 W badaniu Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE) oceniano redukcję względnego ryzyka złożonego wyniku MI, CVA lub zgonu z przyczyn naczyniowych u pacjentów z wcześniejszymi zdarzeniami niedokrwiennymi mózgu. W podgrupie pacjentów włączonych do badania po przebytym udarze mózgu klopidogrel pozwolił na nieistotne zmniejszenie ryzyka o 7,3% (95% CI, -5,7 do 18,7) w porównaniu z terapią aspiryną.60
Dowody z małych badań sugerują, że podwójna terapia przeciwpłytkowa może przynosić szczególne korzyści u pacjentów z niedawno objawowym zwężeniem tętnicy szyjnej o 50% lub większym, ale dowody z większych badań są mniej przekonujące. Sygnały mikromeboliczne (MES) wykryte podczas 1-godzinnego przezczaszkowego zapisu dopplerowskiego są markerami przyszłego udaru lub TIA. Do badania Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic Carotid Stenosis (CARESS) włączono ostatnio objawowych pacjentów ze zwężeniem tętnicy szyjnej o 50% lub większym i badano wpływ terapii aspiryną i klopidogrelem na częstość występowania MES. Odsetek pacjentów z wykrytymi mikroemboliami po 7 dniach leczenia aspiryną i klopidogrelem zmniejszył się o 44% (95% CI, 13,8 do 58,0; P = .0046) w porównaniu z pacjentami leczonymi samą aspiryną.61 W badaniu Clopidogrel Plus Aspirin Versus Aspirin Alone for Reducing Embolization in Patients with Acute Symptomatic Cerebral or Carotid Artery Stenosis (CLAIR) obejmującym podobną populację pacjentów wykazano, że leczenie aspiryną i klopidogrelem pozwoliło na zmniejszenie ryzyka względnego wystąpienia MES o 42,4% (95% CI, 4,6 do 65,2; P = .025) w porównaniu z monoterapią aspiryną.62
Dowody z większych randomizowanych badań klinicznych dotyczących podwójnej terapii przeciwpłytkowej są mniej przekonujące (tab. 36-1). W badaniu Aspirin and Clopidogrel Compared with Clopidogrel Alone After Recent Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack in High-Risk Patients (MATCH) dotyczącym wtórnej prewencji udaru mózgu badano skojarzoną terapię aspiryną i klopidogrelem; nie wykazano w nim ogólnych korzyści w porównaniu z monoterapią klopidogrelem, chociaż w podgrupie pacjentów leczonych w ciągu 1 tygodnia od wystąpienia incydentu zaobserwowano tendencję do zmniejszania częstości występowania udaru, co przemawiało za stosowaniem podwójnej terapii przeciwpłytkowej.63 Badanie Fast Assessment of Stroke and Transient Ischemic Attack to Prevent Early Recurrence (FASTER) przyniosło podobne wnioski; u chorych, u których niedawno wystąpiło zdarzenie naczyniowo-mózgowe, terapia klopidogrelem i aspiryną wiązała się z 90-dniowym odsetkiem ponownych zdarzeń wynoszącym 7,1% w porównaniu z 10,8% u chorych leczonych samą aspiryną (95% CI, 0. 3 do 1,2).64.3 do 1,2).64 Wtórna analiza pacjentów z CVA lub TIA w ciągu 30 dni od włączenia do badania Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA), w której porównywano podwójną terapię przeciwpłytkową z aspiryną, wykazała jedynie tendencję w kierunku mniejszej częstości nawrotów zdarzeń mózgowo-naczyniowych (4,9% vs. 6.1%; 95% CI, 0,62 do 1,03).65 Niejednoznaczne korzyści i większe ryzyko krwawienia związane z terapią klopidogrelem i aspiryną, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, złagodziły entuzjazm związany początkowo z tą terapią.
Skuteczność połączenia aspiryny i dipirydamolu w zapobieganiu nawrotom udaru mózgu badano w European Stroke Prevention Study (ESPS)-2 i European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (ESPRIT).66,67 W badaniu ESPS-2 randomizowano 6602 pacjentów z TIA lub CVA w ciągu 90 dni przed włączeniem do badania w układzie czynnikowym 2 × 2 do leczenia placebo, samą aspiryną (50 mg/dobę), samym dipirydamolem lub połączeniem aspiryny i dipirydamolu. Podczas 2-letniej obserwacji częstość występowania nawrotów udaru wynosiła 15,8% w grupie placebo, 12,9% w grupie otrzymującej samą aspirynę, 13,2% w grupie otrzymującej sam dipirydamol i 9,9% w grupie otrzymującej leczenie skojarzone; różnica między wszystkimi czterema grupami osiągnęła istotność statystyczną (P < .001). Ryzyko ponownego wystąpienia udaru mózgu było zmniejszone o 18% w przypadku terapii aspiryną w porównaniu z placebo (P = .013), o 16,3% w przypadku terapii dipirydamolem (P = .039) i o 37% w przypadku terapii skojarzonej (P < .001). Terapia skojarzona zmniejszała względne ryzyko udaru mózgu o 23,1% w porównaniu z samą aspiryną (P = .006) i o 24,7% w porównaniu z samym dipirydamolem (P = .002). Podwójna terapia wiązała się z wyższą częstością krwawień i bólów głowy związanych z dipirydamolem. Ten ostatni efekt uboczny konsekwentnie ograniczał stosowanie dipirydamolu w praktyce ogólnej. Pacjenci włączeni do ramion z dipirydamolem znacznie częściej przerywali przyjmowanie leków w porównaniu z pacjentami w ramionach z aspiryną lub placebo, a 8% pacjentów leczonych dipirydamolem przerwało terapię z powodu bólów głowy.
ESPRIT obejmował pacjentów, którzy mieli zdarzenie naczyniowo-mózgowe przypuszczalnie pochodzenia tętniczego, chociaż tylko 10% miało większe niż 50% zwężenie w jednej lub obu tętnicach szyjnych. Podczas gdy terapia skojarzona była skuteczna w redukcji łącznego punktu końcowego zdarzeń naczyniowych, wskaźniki ponownego udaru nie różniły się statystycznie (7% vs. 8,4%; 95% CI, 0,64 do 1,1). Wysoki odsetek pacjentów w terapii skojarzonej nie był w stanie kontynuować leczenia z powodu bólów głowy wywołanych przez dipirydamol: po 5 latach obserwacji tylko 66% pacjentów w ramieniu terapii skojarzonej było w stanie kontynuować przyjmowanie leków w porównaniu z 84% w ramieniu z samą aspiryną. Rozczarowujące wyniki skojarzonej terapii dipirydamolem i aspiryną w prewencji wtórnej zostały dodatkowo wzmocnione przez badanie PRoFESS. Do badania tego włączono 20 332 pacjentów z przebytym udarem mózgu i poddano ich randomizacji do leczenia dipirydamolem o przedłużonym uwalnianiu (200 mg) i aspiryną (25 mg) lub monoterapii klopidogrelem68 . Po 2,5 roku obserwacji u 9% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną wystąpił kolejny udar mózgu, a zdarzenie to wystąpiło u 8,8% pacjentów leczonych klopidogrelem (HR, 1,01; 95% CI, 0,92 do 1,11); terapia skojarzona była również bardziej narażona na poważne krwawienia (4.W porównaniu z monoterapią, łączne doświadczenie dotyczące podwójnego leczenia przeciwpłytkowego – aspiryną i klopidogrelem lub aspiryną i dipirydamolem – wskazuje na istotne zmniejszenie częstości występowania nawrotów udaru mózgu z 5.Ta korzyść wystąpiła kosztem tendencji do zwiększania częstości występowania poważnych krwawień, które wystąpiły u 0,9% pacjentów otrzymujących podwójną terapię w porównaniu z 0,4% pacjentów leczonych monoterapią (RR, 2,09; 95% CI, 0,86 do 5,06).
Dane dotyczące innych leków przeciwpłytkowych są mniej wiarygodne. W badaniu Cilostazol for Prevention of Secondary Stroke (CSPS)-2 cilostazol zmniejszał ryzyko nawrotu udaru (HR, 0,74; 95% CI, 0,56 do 0,98) i powodował mniejsze krwawienie niż aspiryna. Terutroban, antagonista receptora tromboksanu A2, nie wykazał przewagi nad aspiryną w zapobieganiu nawrotom mózgowych zdarzeń niedokrwiennych.70 W przypadku innych leków przeciwpłytkowych, takich jak prasugrel i tikagrelor, odnotowano większe ryzyko krwawienia, a ich rola w leczeniu choroby tętnic szyjnych nie została określona. Niemniej jednak kwestia oporności na klopidogrel u chorych z farmakologicznym zahamowaniem cytochromu P450 lub jego polimorfizmami genetycznymi otwiera drzwi dla innych, silniejszych leków przeciwpłytkowych o korzystniejszym profilu bezpieczeństwa.
Rola antagonistów witaminy K w prewencji wtórnej udaru mózgu pochodzenia tętniczego była badana w badaniach Stroke Prevention in the Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) i ESPRIT.71,72 Badania te przekonująco wykazały, że terapia warfaryną nie przynosi korzyści niezależnie od intensywności antykoagulacji, a zwiększa ryzyko krwotoku wewnątrzczaszkowego. W badaniu Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study (WARSS), mającym na celu porównanie terapii warfaryną z aspiryną u chorych z niedawno przebytym udarem mózgu, uwzględniono podgrupę chorych z chorobą tętnic szyjnych. Mimo że z tego badania wykluczono pacjentów, którzy kwalifikowali się do rewaskularyzacji, warfaryna nie była lepsza od aspiryny w trakcie 2-letniej terapii.73 Aktualne wytyczne społeczne zalecają monoterapię aspiryną (75-325 mg), monoterapię klopidogrelem lub terapię aspiryną i dipirydamolem u objawowych pacjentów z chorobą tętnic szyjnych (klasa I, poziom dowodów B).20
.