Opis proponowanego badania A. Podstawy naukowe: Nadużywanie alkoholu i uzależnienie od niego stanowią spektrum nieprawidłowych zachowań, które mają ogromny wpływ na zdrowie publiczne, szczególnie w przypadku populacji amerykańskich weteranów. Objawy depresji często towarzyszą zaburzeniom związanym z używaniem alkoholu, ale mimo częstego stosowania inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) w praktyce klinicznej, badania kliniczne z ich użyciem w leczeniu zaburzeń związanych z używaniem alkoholu przyniosły niejednoznaczne wyniki dotyczące ich wpływu na zachowania związane z piciem alkoholu.
Charakterystyka osób uzależnionych od alkoholu na podstawie zmiennych demograficznych, ciężkości uzależnienia i symptomatologii psychiatrycznej ujawniła rozbieżności w odpowiedzi na leczenie SSRI wśród różnych podtypów alkoholików (mniej ciężki „typ A” vs. cięższy „typ B” uzależnienia od alkoholu. Alkoholicy typu A wykazywali tendencję do zmniejszania zachowań związanych z piciem w badaniach klinicznych z SSRI, podczas gdy alkoholicy typu B wykazywali tendencję w przeciwnym kierunku. Piśmiennictwo nie oferuje wyjaśnienia tej rozbieżności, dlatego nie jest jasne, jak te wyniki badań można zastosować klinicznie.
Jako dożylna (iv) infuzja citalopramu (40 mg) omija metabolizm wątrobowy, pojedyncza infuzja wytwarza klinicznie istotne stężenie w mózgu człowieka, a stężenie w mózgu pozostaje stabilne do 4 h po infuzji i jest dobrze tolerowane. Pojedyncza infuzja zmniejsza potencjał wiązania receptorów dopaminergicznych w prążkowiu w stopniu porównywalnym do efektu przewlekłego doustnego leczenia citalopramem, mierzonego metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Subiektywne doświadczenie głodu alkoholowego u osób uzależnionych od alkoholu zostało powiązane ze zmniejszoną dostępnością receptorów dopaminowych w prążkowiu za pomocą PET.
Znaczenie badań: Nadużywanie alkoholu i uzależnienie występują w wyższym tempie u weteranów niż w całej populacji USA, a obecność współwystępujących objawów depresyjnych wzmacnia ryzyko zdrowotne dla dotkniętych weteranów. Chociaż w leczeniu uzależnienia od alkoholu dostępne są leki zatwierdzone przez FDA, ich ogólna skuteczność jest niska w porównaniu z dostępnymi metodami leczenia psychospołecznego. Biorąc pod uwagę, że SSRI są często stosowane w populacjach weteranów z objawami depresji i zaburzeniami używania alkoholu, istnieje pewność, że wielu weteranów z uzależnieniem od alkoholu typu B otrzymuje interwencję farmakologiczną, która może nasilać ich zachowania związane z piciem, zwiększając tym samym zachorowalność. Lepsze zrozumienie zmiennych klinicznych na poziomie pacjenta, które mogą wpływać na słabą odpowiedź na leczenie SSRI, pozwoliłoby klinicystom na stworzenie lepszych narzędzi do wyodrębnienia tych uzależnionych od alkoholu weteranów, którzy mogą gorzej znosić leczenie i zapobiec sytuacji, w której to, co miało być korzystną interwencją medyczną, pogorszyłoby przebieg kliniczny weterana. Badania te są dobrze dopasowane do populacji Weteranów ze względu na wysoki odsetek Weteranów uzależnionych od alkoholu.
C. Cele programu: Nominowany ma silne tło w klinicznej psychiatrii uzależnień, a on dąży do osiągnięcia dwóch celów poprzez proponowany program szkoleniowy: 1) stać się ekspertem w dziedzinie badań nad uzależnieniem od alkoholu u ludzi, oraz 2) nauczyć się technik badań PET. Środowisko pracy kandydata w West Los Angeles Veterans Administration Medical Center (WLAVA), we współpracy z kolegami z UCLA, zapewnia idealną infrastrukturę dla tego szkolenia. Mentorami będą uznani eksperci w tych dziedzinach, dr Arthur Brody i dr Edythe London. Mentorzy prowadzą kilka badań finansowanych przez NIH i VA w zakresie badań nad alkoholem i innymi zaburzeniami uzależniającymi, a także mają silne powiązania z infrastrukturą badawczą VA w zakresie PET. W ramach szkolenia osoba nominowana będzie uczestniczyć w kilku kursach i warsztatach na UCLA w zakresie podstawowych tematów neuroobrazowania mających znaczenie dla PET (statystyka, neuroobrazowanie, neuroanatomia), jak również w kursach dotyczących neurobiologicznych podstaw uzależnień. Będzie również uczestniczyć w corocznych konferencjach dotyczących uzależnienia od alkoholu (coroczne spotkanie Research Society on Alcoholism) i neuroobrazowania (np. coroczne spotkanie Society for Nuclear Medicine) oraz regularnie spotykać się z mentorami. Nominowany planuje złożyć NIH R01 i/lub VA Merit Review grant pod koniec okresu przyznawania nagrody. W dłuższej perspektywie planuje założyć niezależną karierę naukową, badając neurofarmakologiczne podejście do leczenia i zrozumienia zaburzeń związanych z używaniem substancji, skupiając się głównie na alkoholu.
D. Plan projektu i metody: W ramach tego projektu proponuje się przebadanie 20 osób w każdej z 3 grup (uzależnienie od alkoholu typu A, uzależnienie od alkoholu typu B i zdrowe osoby z grupy kontrolnej) w podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu ambulatoryjnym z dożylnym podawaniem citalopramu (40 mg i soli fizjologicznej, w przeciwstawnej kolejności) i skanowaniem PET z użyciem fallypride. Uczestnicy powinni być w dobrym stanie zdrowia fizycznego, nie mieć w wywiadzie powikłanych objawów odstawienia alkoholu (np. drgawki, delirium tremens), być w wieku 21-55 lat i nie przyjmować żadnych leków psychoaktywnych. Typologia osób uzależnionych od alkoholu będzie oceniana według Kampmana i wsp. (2007). Cele projektu: 1) określenie, czy dożylny citalopram (40 mg) wpływa na miary głodu alkoholowego w porównaniu z kontrolnym, zaślepionym wlewem dożylnym soli fizjologicznej; 2) określenie zmiany dostępności receptorów dopaminowych D2/3 w prążkowiu (mierzonej jako potencjał wiązania dla radioterapeutyku) przy dożylnym podawaniu citalopramu (40 mg) w porównaniu z dożylnym podawaniem soli fizjologicznej za pomocą skanowania PET fallypride; oraz 3) ocena, czy zmiany w dostępności receptorów D2/3 w prążkowiu pod wpływem dożylnego podawania citalopramu (40 mg, w porównaniu z dożylnym podawaniem soli fizjologicznej) są związane z miarami głodu alkoholowego u badanych.
E. Opis interwencji(-ów)/leczenia(-ń): Poprzez reklamę internetową, zainteresowani uczestnicy zostaną zaproszeni do zadzwonienia pod numer telefonu w celu przeprowadzenia anonimowego badania przesiewowego, a osoby, które przejdą badanie przesiewowe, zostaną zaproszone do WLAVA na wizytę przesiewową. Potencjalni uczestnicy będą spełniać kryteria uzależnienia od alkoholu (wg SCID; z wyjątkiem osób z grupy kontrolnej), nie będą przyjmować aktualnie leków psychotropowych, będą w dobrym stanie zdrowia fizycznego (wg oceny na podstawie wywiadu klinicznego, badania fizykalnego i badań laboratoryjnych) i nie będą aktualnie uzależnieni od innych substancji nadużywanych (wg SCID; poza nikotyną). Po przeprowadzeniu badań przesiewowych zakwalifikowani uczestnicy zostaną zaproszeni do udziału w badaniu strukturalnym rezonansem magnetycznym (sMRI) dla celów rejestracji skanu PET oraz w dwóch jednodniowych sesjach eksperymentalnych w WLAVA, podczas których zostaną poddani wlewom dożylnym citalopramu (40 mg i sól fizjologiczna, podwójnie zaślepiona); dni wlewów będą oddzielone co najmniej jednym tygodniem, aby umożliwić uczestnikom powrót do podstawowego funkcjonowania pomiędzy sesjami. Po każdym wlewie uczestnicy przejdą ~30-minutowy test papierowych i komputerowych kwestionariuszy służących do oceny nastroju i innych objawów psychiatrycznych oraz ~15-minutowy test oceny zarówno podstawowego, jak i wywołanego podpowiedzią głodu alkoholowego. Następnie uczestnicy zostaną poddani skanowaniu PET fallypride (~2h) w celu oceny dostępności receptorów D2/3 w prążkowiu. Po zakończeniu infuzji i skanowania PET uczestnicy zostaną wypisani z badania. Uczestnicy otrzymają wynagrodzenie za udział w badaniu zgodnie z wytycznymi VA dotyczącymi badań.