Dwór Gonzagów
Nie wiadomo dokładnie, kiedy Monteverdi opuścił rodzinne miasto, ale około 1590 roku rozpoczął pracę u księcia Mantui jako smyczkowy. Od razu zetknął się z najlepszymi muzykami, zarówno wykonawcami, jak i kompozytorami tamtych czasów. Wydaje się, że największy wpływ wywarł na niego flamandzki kompozytor Giaches de Wert, modernista, który choć nie był już młodzieńcem, w latach dziewięćdziesiątych XV wieku znajdował się w samym środku ruchu awangardowego. Istotą jego stylu było to, że muzyka musi dokładnie odpowiadać nastrojowi wiersza, a naturalna deklamacja słów musi być starannie przestrzegana. Ponieważ Wert wybrał bardzo skoncentrowaną, emocjonalną lirykę Tassa i jego rywala, Battisty Guariniego, muzyka Werta również stała się bardzo emocjonalna, choć niemelodyjna i trudna do śpiewania. Miało to natychmiastowy wpływ na Monteverdiego, którego kolejna księga madrygałów, opublikowana w pierwszym roku jego pobytu w Mantui, pokazuje wpływ nowego ruchu na niego, choć jego zrozumienie było niedoskonałe. Stanowił on dla niego całkowitą zmianę kierunku. Melodia jest kanciasta, harmonia coraz bardziej dysonansowa, nastrój napięty aż do neurozy. Guarini jest faworyzowanym poetą, a każdy niuans wersu jest wyrażony, nawet kosztem równowagi muzycznej.
Nowy styl i atmosfera najwyraźniej zachwiały jego produktywnością. Choć nadal komponował, przez następne 11 lat niewiele publikował. W 1595 r. towarzyszył swemu pracodawcy w wyprawie na Węgry, a cztery lata później do Flandrii. Około 1599 roku ożenił się ze śpiewaczką Claudią Cattaneo, z którą miał troje dzieci, z których jedno zmarło w niemowlęctwie. Kiedy po śmierci Werta w 1596 roku zwolniło się stanowisko maestro di cappella, czyli dyrektora muzycznego księcia, Monteverdi był rozżalony, ale ostatecznie objął je w 1602 roku, w wieku 35 lat. W 1603 i 1605 roku opublikował kolejne dwa zbiory madrygałów, z których oba zawierają arcydzieła. Maniera awangardowa została teraz lepiej przyswojona przez jego idiom. Podczas gdy jego celem było nadal szczegółowe śledzenie znaczenia wersu, rozwiązał on czysto muzyczne problemy rozwoju tematycznego i proporcji. Choć dysonanse stały się ostrzejsze, a melodia czasem jeszcze bardziej kanciasta, ogólny efekt był bardziej zróżnicowany emocjonalnie i mniej neurotyczny. Jeśli erotyzm Guariniego stymulował zmysłowy styl muzyczny, Monteverdi często nadawał swoim dojrzałym madrygałom lekkość i humor, dostrzegając raczej istotę wiersza niż jego szczegóły.
To właśnie zaawansowane środki muzyczne, zwłaszcza stosowanie przez niego intensywnych i długotrwałych dysonansów, sprowokowały ataki konserwatystów na Monteverdiego, który stał się figurantem grupy awangardowej. Ataki bolońskiego teoretyka, Giovanniego Marii Artusiego, w serii pamfletów, uczyniły Monteverdiego najsłynniejszym kompozytorem epoki i sprowokowały go do odpowiedzi w postaci ważnej estetycznej deklaracji jego poglądów na naturę jego sztuki. Odrzucił rolę rewolucjonisty, twierdząc, że jest jedynie kontynuatorem tradycji, która rozwijała się przez ostatnie 50 lat lub więcej. Tradycja ta dążyła do stworzenia unii sztuk, zwłaszcza słowa i muzyki, tak że nie należy go oceniać jedynie jako kompozytora posługującego się konwencjonalnymi środkami muzycznymi. Ponadto dzieło musi być na tyle mocne, by „poruszyć całego człowieka”, a to znów może oznaczać rezygnację z pewnych konwencji. Z drugiej strony, deklarował wiarę w inną, starszą tradycję, w której muzyka sama w sobie była nadrzędna, a którą w istocie reprezentowała czysta polifonia takich kompozytorów, jak Josquin des Prez czy Giovanni Palestrina. Istniały zatem dwie „praktyki”, jak je nazywał; i ten pogląd, który stał się niezwykle wpływowy, miał okazać się podstawą zachowania starego stylu w pewnych rodzajach muzyki kościelnej, w przeciwieństwie do stylu nowoczesnego w operze i kantatach, dychotomii, którą można odnaleźć aż do XIX wieku.
Jeśli ówczesne madrygały zapewniły mu reputację daleko poza północnymi Włochami, to dopiero jego pierwsza opera, Orfeusz, wystawiona w 1607 roku, ostatecznie ugruntowała jego pozycję jako kompozytora muzyki na wielką skalę, a nie wykwintnych dzieł miniaturowych. Monteverdi mógł uczestniczyć w niektórych przedstawieniach najwcześniejszych oper, tych skomponowanych przez florenckich kompozytorów Jacopo Periego i Giulio Cacciniego, i z pewnością napisał w poprzednich latach muzykę sceniczną. W Orfeuszu pokazał, że ma o wiele szerszą koncepcję nowego gatunku niż jego poprzednicy. Połączył bogactwo dramatycznych rozrywek późnego renesansu z prostotą prostej, pastoralnej opowieści opowiadanej recytatywem, która była ideałem florentyńczyków. Jego recytatyw jest bardziej elastyczny i ekspresyjny niż ich, oparty raczej na deklamacyjnej melodyce jego madrygałów niż na ich teoriach o wzmożonej mowie. Przede wszystkim miał większy dar jedności dramatycznej, kształtując całe akty w muzyczne całości, a nie składając je z drobnych odcinków. Wykazywał też zmysł dopasowywania kulminacji dramatu do kulminacji muzycznych, wykorzystując dysonanse, wirtuozerię śpiewaka lub brzmienia instrumentalne, by stworzyć poczucie spotęgowanych emocji.
Kilka miesięcy po wystawieniu Orfeusza, Monteverdi stracił żonę, pozornie po długiej chorobie. Wycofał się w stanie głębokiej depresji do domu ojca w Cremonie, ale niemal natychmiast wezwano go z powrotem do Mantui, by skomponował nową operę w ramach uroczystości z okazji ślubu dziedzica księstwa, Franciszka Gonzagi, z Małgorzatą Sabaudzką. Monteverdi wrócił niechętnie i od razu pogrążył się w ogromie pracy. Skomponował nie tylko operę, ale także balet i muzykę do intermezzo do sztuki teatralnej. Kolejna katastrofa nastąpiła, gdy opera L’Arianna była w trakcie prób, gdyż primadonna, młoda dziewczyna, która mieszkała w domu Monteverdiego, prawdopodobnie jako uczennica jego żony, zmarła na ospę. Mimo to partia została przemontowana, a opera została wystawiona w maju 1608 roku. Odniosła ona ogromny sukces. Partytura zaginęła, z wyjątkiem słynnego „Lamento”, które przetrwało w różnych wersjach i jest pierwszą wielką operową scena (tj. sceną o szczególnie dramatycznym efekcie, zwykle z ariami).
Po tym ogromnym wysiłku Monteverdi powrócił do Cremony w stanie załamania, który, jak się wydaje, trwał jeszcze długo. W listopadzie 1608 roku otrzymał rozkaz powrotu do Mantui, ale odmówił. W końcu wrócił, ale odtąd nienawidził dworu Gonzagów, który, jak twierdził, nie doceniał go i nie wynagradzał, choć za sukces L’Arianny otrzymał podwyżkę i niewielką rentę. Nie wydaje się jednak, by był pozbawiony kreatywności, choć muzyka, którą napisał w ciągu następnego roku, odzwierciedla jego depresję. Lamento” zaaranżował jako pięciogłosowy madrygał, a na śmierć swojej primadonny napisał madrygałową threnodię. Sestina ta, opublikowana później w szóstej księdze madrygałów, reprezentuje szczyt dysonansowej, agonalnej muzyki w tym stylu. W żywszym duchu pisał muzykę kościelną, którą opublikował w 1610 roku w tomie zawierającym mszę w dawnym stylu oraz muzykę na nieszpory w święta Najświętszej Marii Panny. Msza jest osiągnięciem niezwykłym, świadomą próbą pokazania, że idiom polifoniczny jest jeszcze możliwy, podczas gdy wszędzie umierał. Jeszcze bardziej niezwykła jest muzyka na nieszpory, stanowiąca wirtualne kompendium wszystkich możliwych wówczas rodzajów nowoczesnej muzyki kościelnej – wielkie oprawy psalmów w manierze weneckiej, wirtuozowska muzyka dla śpiewaków solowych, muzyka instrumentalna wykorzystywana jako przerywniki w nabożeństwie, a nawet próba wykorzystania aktualnej muzyki operowej do oprawy ekspresyjnych, emocjonalnych słów Magnificat. Jednak, choć muzyka ta jest tak „zaawansowana”, jak to tylko możliwe, Monteverdi czyni z niej przedłużenie starej tradycji, wykorzystując melodie plainsongów – starożytnych śpiewów liturgicznych bez akompaniamentu – jako materiał tematyczny dla psalmów i Magnificatów. Przede wszystkim jednak jest to muzyka kontrreformacji; wykorzystując wszelkie środki, tradycyjne i nowe, świeckie i religijne, ma za zadanie epatować słuchacza potęgą Kościoła rzymskokatolickiego i jego Boga.