54-letni biały mężczyzna zgłosił się do lokalnego oddziału ratunkowego z ostrym bólem obejmującym oba ramiona i lewą rękę, która również wykazuje rozproszony obrzęk. Pacjent wyjaśnia, że został przyjęty do szpitala 2 tygodnie wcześniej, po przebytym zawale serca. Z dokumentacji wynika, że pacjent przebył zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (ST elevation myocardial infarction, MI); leczenie obejmowało przezskórną interwencję (percutaneous intervention, PCI) i wszczepienie stentu uwalniającego lek oraz leczenie przeciwpłytkowe z zastosowaniem dawki obciążającej klopidogrelu.
Ponieważ zawał był powikłany skrzepliną w lewej komorze, pacjent przyjmuje podwójną terapię przeciwpłytkową klopidogrelem i aspiryną, kiedy zgłasza się na oddział ratunkowy z obustronnym bólem barku oraz bólem i obrzękiem lewej ręki.
Po zapoznaniu się z historią przyjmowania leków lekarze podejrzewają, że objawy są mialgiami wywołanymi przez statyny i odstawiają atorwastatynę. Dostosowano również dawkę furosemidu w odpowiedzi na ostrą niewydolność nerek.
W ciągu tygodnia mężczyzna zgłosił się ponownie na oddział ratunkowy, informując o nasileniu się bólu ramion. Zauważył, że obecnie odczuwa mrowienie i pewną utratę czucia w obu dłoniach i ramionach, a także nowy ból obejmujący lewą rękę i prawe biodro.
Ocena kliniczna
Pacjent siedzi wygodnie podczas badania; jego tętno wynosi 88 uderzeń na minutę, ciśnienie krwi 156/57 mmHg, a temperatura 100°F (37,8°C). Wyniki oceny układu sercowo-naczyniowego, jamy brzusznej, płuc i skóry są w granicach normy.
Ocena neurologiczna wskazuje na prawidłowe funkcje czuciowe, prawidłowe odruchy ścięgniste głębokie i prawidłową siłę we wszystkich kończynach, z jednym wyjątkiem: siła w mięśniach proksymalnych i dystalnych lewej górnej ręki wynosi 4/5.
Badanie stawów pacjenta ujawnia liczne problemy, w tym następujące:
- Węzły Heberdena i węzły Boucharda na palcach od 2 do 5 obu rąk
- Obrzęk i tkliwość w obrębie grzbietu lewej ręki i nadgarstka, z utratą zakresu ruchu
- Zawężony czynny i bierny zakres ruchu w obu ramionach
- Minimalny wysięk bez tkliwości i prawidłowy zakres ruchu w prawym kolanie
Wyniki badań laboratoryjnych i obrazowych
- Liczba białych krwinek: 13,5 K/mm3 (norma = 3,7-10,5 K/mm3) z 78% neutrofilów, 8,1% limfocytów i 0,9% prawidłowych eozynofilów
- Zawartość azotu mocznikowego we krwi: 38 mg/dL (norma = 10-20 mg/dL)
- Kreatynina w surowicy: 1.3 mg/dL (norma = 0,7-1,3 mg/dL)
- Częstotliwość sedymentacji erytrocytów (ESR): 101 mm/h (norma = 0-15 mm/h)
- Białko C-reaktywne (CRP): 29.7 mg/dL (norma = 0-0,5 mg/dL)
Pacjent miał w normie poziom kwasu moczowego w surowicy, czynność wątroby i kinazę kreatynową w surowicy.
W badaniu MRI kręgosłupa szyjnego stwierdzono poważne zwężenie w odcinku C5-C6 jako przyczynę mrowienia i drętwienia obu rąk oraz osłabienia lewej ręki. Pacjentowi założono miękki kołnierz szyjny w celu ustabilizowania kręgosłupa szyjnego. Lekarze sugerują przeprowadzenie planowej operacji w czasie, gdy pacjent będzie w stanie tolerować przedoperacyjną antykoagulację i podwójne leki przeciwpłytkowe.
Dzień 3: Dalsze badania
W trzecim dniu pobytu w szpitalu lewa ręka pacjenta nie jest już opuchnięta ani bolesna. Jednak obecnie odczuwa taki sam ból w prawej ręce i ramieniu, a ponadto widoczne są oznaki rozlanego obrzęku tkanek miękkich.
Pozostaje stan zapalny, z utrzymującym się podwyższonym OB (116 mm/h) i CRP (26,6 mg/dl). Możliwość etiologii choroby zakaźnej zostaje wykluczona po uzyskaniu ujemnych wyników badań laboratoryjnych.
Dzień 4: Diagnoza wykluczająca
Przewidywalna diagnoza ostrego wielostawowego zapalenia stawów wywołanego klopidogrelem jest stawiana na podstawie wykluczenia innych potencjalnych przyczyn, w tym mialgii wywołanej przez statynę, procesu zakaźnego, artropatii krystalicznej, reumatoidalnego zapalenia stawów i reakcji na inne leki o podłożu immunologicznym.
Klinicyści odstawiają klopidogrel i zastępują go prasugrelem w dawce 10 mg doustnie codziennie wraz z aspiryną w celu zapobiegania zakrzepicy po PCI. W ciągu 24 godzin obrzęk i ból prawego ramienia pacjenta ustąpiły. Również badania wykazały zmniejszenie stanu zapalnego, z obniżeniem OB o 11 mm/h i CRP o 5,1 mg/dl. Objawy nie nawracają, co sprawia, że artrocenteza nie jest konieczna.
Pomimo że poważne zwężenie w odcinku C5-C6 nadal powoduje obustronne mrowienie i drętwienie rąk i ramion pacjenta, a także osłabienie lewego ramienia, objawy te pozostają stabilne.
Q2:
Dyskusja
Klinicy opisujący ten przypadek1 zauważają, że zapalenie stawów związane z klopidogrelem jest rzadkim stanem, który wymaga wysokiego poziomu podejrzeń. Zauważają, że identyfikacja etiologii zapalnego zapalenia stawów u pacjenta przyjmującego klopidogrel wymaga szeroko zakrojonej oceny, ponieważ jest to rozpoznanie z wykluczenia.
Inne przyczyny, które należy rozważyć, to mialgia wywołana przez statyny, zakaźna artropatia krystaliczna, reumatoidalne zapalenie stawów i reakcja na inne leki o podłożu immunologicznym.
Charakterystyczne cechy tego przypadku, które pomagają w odróżnieniu wędrującego zapalenia wielostawowego od podagry wielostawowej, to fakt, że w podagrze objawy w każdym stawie utrzymują się zwykle przez około 3-10 dni bez żadnej aktywnej interwencji,2 natomiast u tego pacjenta objawy migrowały do innego stawu po 1-2 dniach.
Jak również, stężenie kwasu moczowego w surowicy jest często prawidłowe lub niskie podczas ostrego ataku podagry,3 podczas gdy u tego pacjenta stężenie kwasu moczowego w surowicy było podwyższone (co autorzy przypisali ostrej niewydolności nerek). A możliwą etiologię ostrej reakcji alergicznej wyklucza fakt, że liczba eozynofilów u pacjenta była w granicach normy.4-6
W tym samym raporcie autorzy opisali podobną reakcję na klopidogrel u 77-letniego białego mężczyzny, który zgłosił się z bólem lewego barku i lewego biodra. W wywiadzie miał nadciśnienie tętnicze, chłoniaka i niedawno rozpoznaną dławicę piersiową z crescendo, wymagającą PCI kilka tygodni wcześniej.
W przypadku drugiego pacjenta początkowe objawy wędrującego bólu i obrzęku stawów były przerywane – być może częściowo z powodu leczenia hydromorfonem i kolchicyną – i były związane z subiektywną gorączką, dreszczami, utratą masy ciała i osłabieniem.
Autorzy zauważyli, że w opisywanym przypadku upłynęły tylko 2-3 dni między leczeniem klopidogrelem a wystąpieniem objawów. W przeciwieństwie do drugiego pacjenta, u którego objawy wystąpiły około 1 tygodnia po rozpoczęciu podwójnej terapii przeciwpłytkowej klopidogrelem i aspiryną. Obaj pacjenci otrzymali taką samą początkową dawkę obciążającą klopidogrelu.
Terapia dwupłytkowa po zawale serca jest stosowana w leczeniu choroby wieńcowej od kilkudziesięciu lat,7 i jest ważna dla zmniejszenia ryzyka zakrzepicy w stencie, zawału serca i prawdopodobnie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych,8,9 zauważają autorzy przypadku. We wszystkich opisanych przypadkach markery stanu zapalnego powróciły do wartości wyjściowych, a objawy ustąpiły po odstawieniu klopidogrelu.
Klopidogrel jest tienopirydynowym, selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptora adenozynodifosforanu (ADP)/P2Y12. Chociaż mechanizm zauważonego działania prozapalnego klopidogrelu jest nieznany, może ono wynikać z niezidentyfikowanego wpływu na komórki, a nie na płytki krwi, poprzez zwiększenie stężenia cytokin prozapalnych, takich jak interferon-γ, interleukina (IL)-6 i IL-1β.10
Aczkolwiek zgłoszono podobny przypadek zapalenia stawów u pacjenta, który otrzymywał tiklopidynę, te rzadkie przypadki nie wydają się być efektem działania tej klasy leków. Alternatywne opcje terapii przeciwpłytkowej, które nie wiązały się z tym działaniem niepożądanym, obejmują tikagrelor lub prasugrel.
Na uwagę zasługuje fakt, że doniesienie o przypadku tiklopidyny11 wywołało komentarz ostrzegawczy12 zatytułowany „Nieostrożna rozmowa może kosztować życie w przypisywaniu zdarzeń niepożądanych antagonistom receptora ADP.”
Autorzy tego przypadku podkreślają znaczenie zgłaszania takich działań niepożądanych w celu zwiększenia świadomości oraz poprawy dokładnej i terminowej diagnostyki.
1. Ayesha B, et al: Clopidogrel-Associated Migratory Inflammatory Polyarthritis. Am J Case Rep, 2019; 20: 489-492
2. Schlee S, et al: Crystal arthritides – gout and calcium pyrophosphate arthritis: Część 2: Cechy kliniczne, rozpoznanie i diagnostyka różnicowa. Z Gerontol Geriatr 2018; 51(5): 579-584
3. Badulescu M, et al: Acute gout attack with normal serum uric acid levels. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi, 2014; 118(4): 942-945
4. Calogiuri GF, et al: A joint allergist/cardiologist classification for thienopyridines hypersensitivity reactions based on their symptomatic patterns and its impact on the management strategies. Int J Cardiol, 2016; 222: 509-514
5. Dong P, et al: Genetyczny polimorfizm CYP2C19 a hamujące działanie tikagreloru i klopidogrelu wobec agregacji płytek po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi. Med Sci Monit 2016; 22: 4929-4936
6. Jia M, et al: Novel oral P2Y12 inhibitor prasugrel vs. clopidogrel in patients with acute coronary syndrome: Evidence based on 6 studies. Med Sci Monit 2015; 21: 1131-1137
7. Muller KA, et al: Platelets, inflammation and anti-inflammatory effects of antiplatelet drugs in ACS and CAD. Thromb Haemost 2015; 114(3): 498-518
8. Dalby AJ, et al: Dual antiplatelet therapy in patients with diabetes and acute coronary syndromes managed without revascularization. Am Heart J 2017; 188: 156-166
9. Lettino M, et al: Antiplatelet and antithrombotic treatment for secondary prevention in ischaemic heart disease. Eur J Prev Cardiol 2017; 24(3 Suppl.): 61-70
10. Garcia AE, et al: Clopidogrel, a P2Y12 receptor antagonist, potentiates the inflammatory response in a rat model of peptidoglycan polysaccharide-induced arthritis. PLoS One 2011; 6(10): e26035
11. Dakik HA, et al: Drug points: Ticlopidine associated with acute arthritis. BMJ 2002; 324(7328): 27
12. Green MJ, et al. Komentarz: Nieostrożna rozmowa może kosztować życie w przypisywaniu zdarzeń niepożądanych antagonistom receptora ADP. BMJ 2002; 324:1039