Cukrzyca typu 2 jest w trakcie procesu ponownego definiowania jako choroba autoimmunologiczna, a nie tylko zaburzenie metaboliczne, powiedział autor nowego badania opublikowanego w Nature Medicine w tym tygodniu, którego wyniki mogą prowadzić do nowych metod leczenia cukrzycy, które celują w układ odpornościowy zamiast próbować kontrolować poziom cukru we krwi.
W ramach badania naukowcy wykazali, że przeciwciało o nazwie anty-CD20, które celuje i eliminuje dojrzałe komórki B w układzie odpornościowym, zatrzymało rozwój cukrzycy typu 2 u myszy laboratoryjnych podatnych na rozwój tej choroby i przywróciło im normalny poziom cukru we krwi.
Anty-CD20, dostępny w USA pod nazwami handlowymi Rituxan i MabThera, jest już zatwierdzony jako lek na niektóre choroby autoimmunologiczne i nowotwory krwi u ludzi, ale potrzeba więcej badań, aby sprawdzić, czy będzie działał przeciwko cukrzycy u ludzi.
Badacze uważają, że insulinooporność, cecha charakterystyczna cukrzycy typu 2 (w przeciwieństwie do cukrzycy typu 1, w której to komórki produkujące insulinę ulegają zniszczeniu), jest wynikiem działania komórek B i innych komórek odpornościowych atakujących własne tkanki organizmu.
Współpierwszy autor Daniel Winer, obecnie patolog endokrynologiczny w University Health Network of the University of Toronto w Ontario w Kanadzie, rozpoczął pracę nad badaniami jako naukowiec podoktorski w Stanford University School of Medicine w Kalifornii, USA. Powiedział dziennikarzom, że:
„Jesteśmy w trakcie redefiniowania jednej z najczęstszych chorób w Ameryce jako choroby autoimmunologicznej, a nie czysto metabolicznej.”
„Ta praca zmieni sposób, w jaki ludzie myślą o otyłości i prawdopodobnie wpłynie na medycynę w nadchodzących latach, gdy lekarze zaczną skupiać się na immunomodulujących metodach leczenia cukrzycy typu 2”, dodał.
Odkrycie przybliża cukrzycę typu 2, do tej pory uważaną za chorobę metaboliczną, do cukrzycy typu 1, w której układ odpornościowy atakuje i niszczy komórki produkujące insulinę w trzustce.
Cukrzyca typu 2 występuje, gdy tkanki organizmu stopniowo stają się coraz bardziej oporne na insulinę, hormon, który wychwytuje glukozę z diety i transportuje ją do komórek w celu przekształcenia w energię.
Nie wiemy, co powoduje, że tkanki stają się odporne na insulinę w cukrzycy typu 2, ale wiemy, że jest to związane z otyłością i często występuje w rodzinach.
Współpierwszymi autorami badania wraz z Danielem Winerem są jego brat bliźniak Shawn Winer, ze Szpitala dla Chorych Dzieci na Uniwersytecie w Toronto, oraz współpracownik naukowy Stanforda Lei Shen. Starszym autorem jest profesor patologii Stanforda Edgar Engleman, który jest również dyrektorem Centrum Krwi Stanforda.
Kilka lat temu Daniel i Shawn Winer zaczęli myśleć, że komórki odpornościowe, w tym limfocyty T (zaangażowane głównie w odpowiedzi odpornościowe pośredniczone przez komórki) i komórki B (zaangażowane głównie w odpowiedzi przeciwciał), mogą powodować stan zapalny w tkance tłuszczowej, która otacza i chroni organy wewnętrzne.
Karmienie myszy wysokotłuszczową, wysokokaloryczną dietą prowadzi do tego typu zapalenia, w wyniku wzrostu komórek tłuszczowych szybciej niż dopływ krwi (podobna rzecz dzieje się u ludzi z cukrzycą typu 2). Tak więc komórki tłuszczowe zaczynają obumierać, rozlewając swoją zawartość, którą komórki oczyszczające układu odpornościowego, makrofagi, zjawiają się i zbierają.
Engleman powiedział:
„Ta reakcja immunologiczna powoduje spustoszenie w tkance tłuszczowej.”
Badając tę reakcję dokładniej, naukowcy odkryli, że obejmuje ona nie tylko makrofagi, ale także limfocyty T i komórki B, które stopniowo hamują zdolność pozostałych komórek tłuszczowych do reagowania na insulinę, powodując przesączanie się kwasów tłuszczowych do krwi.
Zbyt wysoki poziom kwasów tłuszczowych we krwi prowadzi do stłuszczeniowej choroby wątroby, wysokiego poziomu cholesterolu, wysokiego ciśnienia krwi i jeszcze większej insulinooporności organizmu.
Aby przetestować swoje pomysły w tamtym czasie (praca z 2009 r., również w Nature Medicine, której pierwszym autorem jest Shawn Winer, opisuje tę wczesną pracę), badacze karmili myszy laboratoryjne wysokotłuszczową, wysokokaloryczną dietą, tak że w ciągu kilku tygodni zaczęły one tyć, a ich poziom cukru we krwi zaczął rosnąć. Ale kiedy badacze zablokowali działanie limfocytów T, komórek układu odpornościowego, które wywołują reakcje wewnątrz komórek w tkankach, myszy nie zachorowały na cukrzycę.
Zaczęli więc badać limfocyty B, komórki, które działają poprzez stymulację limfocytów T i produkcję przeciwciał. Byli zainteresowani komórkami B, ponieważ wytwarzane przez nie przeciwciała nie tylko chronią organizm przed infekcjami, ale mogą również powodować choroby.
W tej części swojej pracy genetycznie zmodyfikowali myszy, aby brakowało im komórek B, a następnie umieścili je na wysokotłuszczowej, wysokokalorycznej diecie i stwierdzili, że nie rozwinęły one insulinooporności. Ale kiedy wstrzyknięto tym samym myszom komórki B lub przeciwciała pochodzące od otyłych, odpornych na insulinę myszy, ich zdolność do metabolizowania glukozy zmniejszyła się, a poziom insuliny na czczo wzrósł.
Aby sprawdzić, czy taki efekt występuje u ludzi, badacze zbadali 32 osoby z nadwagą, dopasowane pod względem wieku i wagi, różniące się jedynie wrażliwością na insulinę.
Zauważyli, że osoby z insulinoopornością wytwarzały przeciwciała przeciwko niektórym swoim własnym białkom, podczas gdy osoby, które nie były insulinooporne, nie miały tych przeciwciał.
Daniel Winer powiedział, że jest to „wysoce sugestywne”, że rozwój insulinooporności u ludzi wiąże się z tym, że organizm celuje we własne białka.
„To naprawdę łączy koncepcję insulinooporności z autoimmunologią”, wyjaśnił.
Winer uważa, że pewnego dnia możliwe będzie opracowanie szczepionek przeciwko cukrzycy typu 2, które wywołają raczej ochronne niż szkodliwe reakcje immunologiczne, „jeśli uda nam się zidentyfikować panel przeciwciał, które mogą chronić przed rozwojem insulinooporności”, przypuszcza.
W ostatnim etapie badań naukowcy przetestowali działanie mysiego odpowiednika zatwierdzonego przez FDA przeciwciała anty-CD20 – Rituximabu u myszy karmionych wysokotłuszczową, wysokokaloryczną dietą przez 6 tygodni. Wykazały one, że anty-CD20 przylgnęło do dojrzałych komórek B i skierowało je do zniszczenia.
Jednakże anty-CD20 nie powstrzymał powstawania nowych komórek B: po początkowym okresie leczenia myszy poprawiły swoją zdolność metabolizowania glukozy, a ich poziom insuliny na czczo wzrósł, ale po pewnym czasie, jak w przypadku jednego leczenia trwającego 40 dni, zaczęły ponownie rozwijać insulinooporność, ponieważ generowane były nowe partie komórek B.
Badacze przestrzegali przed wyciąganiem pochopnych wniosków, że Rytuksymab będzie działał w ten sam sposób u ludzi, zwłaszcza jeśli ich cukrzyca typu 2 jest już ustalona.
Engleman powiedział, że nawet jeśli ich ustalenia „silnie sugerują, że modulacja immunologiczna powinna być rozważana jako potencjalna terapia dla ludzi”, dopóki nie będziemy w stanie udowodnić tych efektów u ludzi i skutecznie przetestować terapii w badaniach klinicznych, „dieta i ćwiczenia są nadal najlepszymi sposobami zapobiegania cukrzycy typu 2 u ludzi”.
Fundusze na badania pochodziły z National Institutes of Health. Daniel i Shawn Winer, Uniwersytet Stanforda i The Hospital for Sick Children w Toronto, złożyli wspólne wnioski patentowe w związku z wykorzystaniem komórek B i innych czynników, jak opisano w badaniach.
„Komórki B promują oporność na insulinę poprzez modulację komórek T i produkcję patogennych przeciwciał IgG.”
Daniel A Winer, Shawn Winer, Lei Shen, Persis P Wadia, Jason Yantha, Geoffrey Paltser, Hubert Tsui, Ping Wu, Matthew G Davidson, Michael N Alonso, Hwei X Leong, Alec Glassford, Maria Caimol, Justin A Kenkel, Thomas F Tedder, Tracey McLaughlin, David B Miklos, H-Michael Dosch & Edgar G Engleman.
Nature Medicine, Opublikowano online: 17 kwietnia 2011
DOI:10.1038/nm.2353