Kariera Martina jako piosenkarza tak naprawdę rozpoczęła się, gdy spotkał w klubie komika Jerry’ego Lewisa i postanowili stworzyć parę komediowo-muzyczną. Odnosili sukcesy w klubach. Następnie zagrali w filmie „Moja przyjaciółka Irma”, który uczynił ich sławnymi. Pracowali razem przez dziesięć lat. Prowadzili popularną audycję radiową. Kręcili kolejne filmy. Martin odniósł ogromny sukces samodzielnie, gdy zaśpiewał „That’s Amore”. Jego współpraca z Lewisem zakończyła się 26 lipca 1956 roku. Ich ostatni film, Hollywood or Bust, został wydany w grudniu tego samego roku w Stanach Zjednoczonych.
Martin był częścią Rat Pack, grupy artystów rozrywkowych (muzyków i aktorów), w latach 50. i 60. Ich nieoficjalnym „liderem” był Frank Sinatra. (Sinatra osobiście nazywał grupę „The Summit”.) Razem kręcili filmy i występowali na żywo, często w Las Vegas, Nevada.
Martin miał później swój własny program telewizyjny. Nagrywał dla Reprise Records, wytwórni założonej przez Franka Sinatrę. W szczytowym momencie ery rock and rolla, Martin wciąż miał przebojowe płyty. Jego „Everybody Loves Somebody Sometime” zepchnęło nawet The Beatles z pierwszego miejsca listy przebojów Billboardu.
Martin sam kręcił filmy, które były głównie komediami. W czterech z nich wystąpił jako „Matt Helm”, szpieg podobny do Jamesa Bonda. Martin wystąpił również w filmach dramatycznych, takich jak Rio Bravo i Airport. Kiedy śpiewał na scenie lub w telewizji, zawsze miał przy sobie kieliszek do koktajlu. Większość ludzi myślała, że pije whisky podczas występów. W rzeczywistości jednak przez cały czas pił sok jabłkowy. Poza sceną, Martin cieszył się whiskey Jack Daniels i czerwonym winem.
Jego program telewizyjny został anulowany w 1975 roku, ale kontynuował go w telewizji z The Dean Martin Celebrity Roasts, serią specjalnych programów, które wyśmiewały kolacje z okazji rozdania świadectw celebrytów. Inni komicy i aktorzy pojawiali się, i zamiast chwalić gościa honorowego, wyśmiewali się z niego. Żadne z tych kpin nie było jednak poważne, a wszyscy zazwyczaj dobrze się bawili podczas roastów. Specjalne programy były emitowane do 1984 roku.