Heading

Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki modyfikujące stężenie lipidów, kod ATC: C10A X09

Mechanizm działania

Ezetymib należy do nowej klasy związków obniżających stężenie lipidów, które selektywnie hamują jelitowe wchłanianie cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych. Ezetymib jest aktywny doustnie, a jego mechanizm działania różni się od innych klas związków obniżających stężenie cholesterolu (np. statyn, sekwestrantów kwasów żółciowych, pochodnych kwasu fibrynowego i stanoli roślinnych). Celem molekularnym ezetymibu jest transporter steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), który jest odpowiedzialny za jelitowy wychwyt cholesterolu i fitosteroli.

Ezetymib lokalizuje się na granicy szczoteczek jelita cienkiego i hamuje wchłanianie cholesterolu, co prowadzi do zmniejszenia dostarczania cholesterolu jelitowego do wątroby; statyny zmniejszają syntezę cholesterolu w wątrobie i razem te różne mechanizmy zapewniają uzupełniające się zmniejszenie stężenia cholesterolu. W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią, ezetymib hamował jelitowe wchłanianie cholesterolu o 54%, w porównaniu z placebo.

Działanie farmakodynamiczne

W celu określenia selektywności ezetymibu w hamowaniu wchłaniania cholesterolu przeprowadzono serię badań przedklinicznych. Ezetymib hamował wchłanianie -cholesterolu bez wpływu na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu lub witamin rozpuszczalnych w tłuszczach A i D.

Badania epidemiologiczne wykazały, że zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych zależą bezpośrednio od stężenia całkowitego C i LDL-C, a odwrotnie od stężenia HDL-C.

Podawanie ezetymibu wraz ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową serca i ACS w wywiadzie.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W kontrolowanych badaniach klinicznych ezetymib, stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu ze statyną, znacząco zmniejszał stężenie cholesterolu całkowitego (total-C), cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C), apolipoproteiny B (Apo B) i triglicerydów (TG) oraz zwiększał stężenie cholesterolu lipoprotein o dużej gęstości (HDL-C) u pacjentów z hipercholesterolemią.

Pierwotna hipercholesterolemia

W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, 8-tygodniowym badaniu 769 pacjentów z hipercholesterolemią otrzymujących już monoterapię statyną i nieosiągających docelowego stężenia LDL-C wg National Cholesterol Education Program (NCEP) (2,6 do 4.1 mmol/l, w zależności od charakterystyki wyjściowej) było randomizowanych do otrzymywania ezetymibu w dawce 10 mg lub placebo jako dodatku do trwającego leczenia statyną.

Wśród pacjentów leczonych statyną, u których nie osiągnięto docelowego stężenia LDL-C na początku (~82%), znacząco więcej pacjentów randomizowanych do ezetymibu osiągnęło docelowe stężenie LDL-C w punkcie końcowym badania w porównaniu z pacjentami randomizowanymi do placebo, odpowiednio 72% i 19%. Odpowiednie zmniejszenie stężenia LDL-C było znacząco różne (odpowiednio 25% i 4% w przypadku ezetymibu i placebo). Ponadto, ezetymib dodany do trwającego leczenia statynami, znacząco zmniejszał stężenie całkowitego C, Apo B, TG i zwiększał stężenie HDL-C, w porównaniu z placebo. Ezetymib lub placebo dodane do terapii statyną zmniejszyły medianę białka C-reaktywnego odpowiednio o 10% lub 0% w stosunku do wartości wyjściowych.

W dwóch podwójnie zaślepionych, randomizowanych, kontrolowanych placebo, 12-tygodniowych badaniach z udziałem 1719 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią, ezetymib w dawce 10 mg znacząco zmniejszał stężenie całkowitego C (o 13%), LDL-C (o 19%), Apo B (o 14%) i TG (o 8%) oraz zwiększał stężenie HDL-C (o 3%) w porównaniu z placebo. Ponadto ezetymib nie miał wpływu na stężenie w osoczu witamin rozpuszczalnych w tłuszczach: A, D i E, nie miał wpływu na czas protrombinowy i, podobnie jak inne leki obniżające stężenie lipidów, nie upośledzał wytwarzania hormonów steroidowych kory nadnerczy.

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu klinicznym (ENHANCE) 720 pacjentów z heterozygotyczną rodzinną hipercholesterolemią zostało poddanych randomizacji do otrzymywania ezetymibu w dawce 10 mg w połączeniu z symwastatyną w dawce 80 mg (n = 357) lub symwastatyną w dawce 80 mg (n = 363) przez 2 lata. Pierwszorzędowym celem badania było zbadanie wpływu terapii skojarzonej ezetymibem/symwastatyną na grubość błony wewnętrznej i środkowej tętnic szyjnych (IMT) w porównaniu z monoterapią simwastatyną. Wpływ tego markera zastępczego na zachorowalność i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie został jeszcze udowodniony.

Pierwszorzędowy punkt końcowy, zmiana średniej IMT wszystkich sześciu segmentów tętnic szyjnych, nie różnił się istotnie (p=0,29) pomiędzy dwiema grupami leczenia, mierzonej za pomocą ultrasonografii w trybie B-mode. W przypadku stosowania ezetymibu w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg lub samej symwastatyny w dawce 80 mg, pogrubienie błony wewnętrznej i środkowej zwiększyło się odpowiednio o 0,0111 mm i 0,0058 mm w ciągu 2 lat trwania badania (wyjściowa średnia IMT tętnic szyjnych wynosiła odpowiednio 0.68 mm i odpowiednio 0,69 mm).

Ezetymib 10 mg w połączeniu z symwastatyną 80 mg obniżał stężenie LDL-C, całkowitego C, Apo B i TG w stopniu istotnie większym niż symwastatyna 80 mg. Procentowe zwiększenie stężenia HDL-C było podobne w obu grupach leczenia. Działania niepożądane zgłaszane dla ezetymibu 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną 80 mg były zgodne z jego znanym profilem bezpieczeństwa.

Populacja pediatryczna

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu 138 pacjentów (59 chłopców i 79 dziewcząt) w wieku od 6 do 10 lat (średni wiek 8.3 lata) z heterozygotyczną rodzinną lub pozarodzinną hipercholesterolemią (HeFH) z wyjściowym stężeniem LDL-C pomiędzy 3,74 a 9,92 mmol/l., było randomizowanych do podawania ezetymibu w dawce 10 mg lub placebo przez 12 tygodni.

W 12. tygodniu ezetymib znacząco zmniejszał stężenie całkowitego C (-21% vs. 0%), LDL-C (-28% vs. -1%), Apo-B (-22% vs. -1%) i nie-HDL-C (-26% vs. 0%) w porównaniu z placebo. Wyniki w obu grupach leczenia były podobne dla TG i HDL-C (odpowiednio -6% vs. +8% i +2% vs. +1%).

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniu 142 chłopców (stadium II i powyżej) i 106 dziewcząt w wieku od 10 do 17 lat (średnia wieku 14,2 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) z wyjściowym stężeniem LDL-C pomiędzy 4,1 a 10.4 mmol/l byli randomizowani do podawania ezetymibu w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną (10, 20 lub 40 mg) lub samą symwastatyną (10, 20 lub 40 mg) przez 6 tygodni, do podawania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg lub samej symwastatyny w dawce 40 mg przez kolejne 27 tygodni oraz do podawania ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną (10 mg, 20 mg lub 40 mg) w sposób otwarty przez kolejne 20 tygodni.

W 6. tygodniu ezetymib podawany jednocześnie z symwastatyną (wszystkie dawki) znacząco zmniejszał stężenie całkowitego C (38% vs 26%), LDL-C (49% vs 34%), Apo B (39% vs 27%) i nie-HDL-C (47% vs 33%) w porównaniu z samą symwastatyną (wszystkie dawki). Wyniki w obu grupach leczenia były podobne w przypadku TG i HDL-C (odpowiednio -17% vs -12% i +7% vs +6%). W Tygodniu 33, wyniki były zgodne z wynikami w Tygodniu 6 i znacząco więcej pacjentów otrzymujących ezetymib i symwastatynę w dawce 40 mg (62%) osiągnęło idealny cel NCEP AAP (< 2,8 mmol/l) dla LDL-C w porównaniu z pacjentami otrzymującymi symwastatynę w dawce 40 mg (25%). W 53. tygodniu, czyli na zakończenie rozszerzenia otwartej etykiety, wpływ na parametry lipidowe był utrzymany.

Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z symwastatyną w dawkach powyżej 40 mg na dobę u pacjentów pediatrycznych w wieku od 10 do 17 lat. Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ezetymibu podawanego jednocześnie z symwastatyną u pacjentów pediatrycznych w wieku < 10 lat. Nie badano długoterminowej skuteczności leczenia ezetymibem u pacjentów w wieku poniżej 17 lat w celu zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym.

Prewencja zdarzeń sercowo-naczyniowych

The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) było wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, aktywnie kontrolowanym badaniem z udziałem 18 144 pacjentów włączonych do badania w ciągu 10 dni od hospitalizacji z powodu ostrego zespołu wieńcowego (ACS; ostry zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa). Pacjenci mieli LDL-C ≤125 mg/dL (≤3,2 mmol/L) w momencie wystąpienia ACS, jeśli nie przyjmowali terapii obniżającej poziom lipidów, lub ≤100 mg/dL (≤2,6 mmol/L), jeśli otrzymywali terapię obniżającą poziom lipidów. Wszystkich pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do otrzymywania ezetymibu/symwastatyny 10/40 mg (n=9067) lub symwastatyny 40 mg (n=9077) i śledzono ich losy przez medianę 6,0 lat.

Średni wiek pacjentów wynosił 63,6 roku; 76% stanowili mężczyźni, 84% było rasy kaukaskiej, a 27% miało cukrzycę. Średnia wartość LDL-C w momencie wystąpienia zdarzenia kwalifikującego do badania wynosiła 80 mg/dl (2,1 mmol/l) u osób stosujących terapię obniżającą stężenie lipidów (n=6390) i 101 mg/dl (2,6 mmol/l) u osób niestosujących wcześniej terapii obniżającej stężenie lipidów (n=11594). Przed hospitalizacją z powodu kwalifikującego zdarzenia ACS 34% pacjentów było leczonych statyną. Po roku średnia wartość LDL-C u pacjentów kontynuujących leczenie wynosiła 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) w grupie ezetymibu/symwastatyny i 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) w grupie monoterapii simwastatyną. Wartości lipidów uzyskiwano na ogół u pacjentów, którzy pozostawali na terapii badanej.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był zespół złożony składający się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, głównych zdarzeń wieńcowych (MCE; zdefiniowanych jako zawał mięśnia sercowego bez zgonu, udokumentowana niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji lub jakakolwiek procedura rewaskularyzacji wieńcowej mająca miejsce co najmniej 30 dni po przydzieleniu do randomizowanego leczenia) oraz udaru mózgu bez zgonu. W badaniu wykazano, że leczenie ezetymibem w połączeniu z symwastatyną przyniosło dodatkowe korzyści w zakresie redukcji pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w postaci zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, MCE i udaru mózgu bez skutków śmiertelnych w porównaniu z samą symwastatyną (zmniejszenie ryzyka względnego o 6,4%, p=0,016). Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 2572 z 9067 pacjentów (7-letni wskaźnik Kaplana-Meiera 32,72%) w grupie ezetymibu/symwastatyny i u 2742 z 9077 pacjentów (7-letni wskaźnik KM 34,67%) w grupie samej symwastatyny. (Patrz rycina 1 i tabela 1.) Oczekuje się, że ta korzyść inkrementalna będzie podobna w przypadku jednoczesnego stosowania innych statyn, które okazały się skuteczne w zmniejszaniu ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Śmiertelność całkowita nie uległa zmianie w tej grupie wysokiego ryzyka (patrz Tabela 1).

Ogólna korzyść wystąpiła w przypadku wszystkich udarów; jednak odnotowano niewielkie, nieistotne zwiększenie częstości występowania udaru krwotocznego w grupie ezetymibu i symwastatyny w porównaniu z samą symwastatyną (patrz Tabela 1). Nie oceniano ryzyka udaru krwotocznego w przypadku ezetymibu podawanego jednocześnie ze statynami o większej sile działania w badaniach dotyczących wyników długoterminowych.

Efekt leczenia ezetymibem/symwastatyną był ogólnie zgodny z wynikami ogólnymi w wielu podgrupach, w tym w odniesieniu do płci, wieku, rasy, cukrzycy w wywiadzie, wyjściowego stężenia lipidów, wcześniejszego leczenia statynami, wcześniejszego udaru mózgu i nadciśnienia tętniczego.

Rysunek 1: Wpływ stosowania ezetymibu i symwastatyny na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, poważnego incydentu wieńcowego lub udaru mózgu bez skutku śmiertelnego, lub udaru mózgu bez ofiar śmiertelnych

Tabela 1

Major Cardiovascular Events by Treatment Group in All Randomised Patients in IMPROVE-IT

a 6% poddano miareczkowaniu do ezetymibu/simwastatyny 10/80 mg.

b 27% zwiększono dawkę do symwastatyny 80 mg.

c Szacunkowa wartość Kaplana-Meiera w ciągu 7 lat.

d Obejmuje udar niedokrwienny lub udar o nieustalonym typie.

Homozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia (HoFH)

Dwukrotnie zaślepione, randomizowane, 12-tygodniowe badanie objęło 50 pacjentów z klinicznym i (lub) genotypowym rozpoznaniem HoFH, otrzymujących atorwastatynę lub symwastatynę (40 mg) z jednoczesną aferezą LDL lub bez niej. Ezetymib podawany jednocześnie z atorwastatyną (40 lub 80 mg) lub symwastatyną (40 lub 80 mg), znacząco zmniejszał stężenie LDL-C o 15% w porównaniu ze zwiększeniem dawki symwastatyny lub atorwastatyny w monoterapii z 40 do 80 mg.

Zapobieganie poważnym zdarzeniom naczyniowym w przewlekłej chorobie nerek (CKD)

Badanie ochrony serca i nerek (SHARP) było wielonarodowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym z udziałem 9438 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, z których jedna trzecia była dializowana w momencie rozpoczęcia badania. Łącznie 4650 pacjentów przydzielono do leczenia skojarzonego ezetymibem w dawce 10 mg i symwastatyną w dawce 20 mg, a 4620 do leczenia placebo, po czym obserwowano ich przez medianę 4,9 roku. Średni wiek pacjentów wynosił 62 lata, 63% stanowili mężczyźni, 72% rasy kaukaskiej, 23% cukrzyca, a u osób niepoddawanych dializie średni szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) wynosił 26,5 ml/min/1,73 m2. Nie było kryteriów wstępnych dotyczących lipidów. Średni wyjściowy poziom LDL-C wynosił 108 mg/dl. Po roku, uwzględniając pacjentów nieprzyjmujących już leków, stężenie LDL-C zostało obniżone o 26% w stosunku do placebo przez samą simwastatynę w dawce 20 mg i o 38% przez ezetymib w dawce 10 mg w połączeniu z simwastatyną w dawce 20 mg.

Pierwszorzędowe porównanie określone w protokole SHARP było analizą „głównych zdarzeń naczyniowych” (MVE; zdefiniowanych jako nie zakończony zgonem zawał serca lub zgon sercowy, udar mózgu lub jakakolwiek procedura rewaskularyzacji) tylko u tych pacjentów, którzy zostali początkowo randomizowani do grup ezetymibu w połączeniu z symwastatyną (n=4193) lub placebo (n=4191). Analizy wtórne obejmowały ten sam złożony zespół analizowany dla całej kohorty randomizowanej (na początku badania lub w roku 1) do ezetymibu w połączeniu z symwastatyną (n=4650) lub placebo (n=4620), a także składniki tego zespołu.

Analiza pierwszorzędowego punktu końcowego wykazała, że ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną istotnie zmniejszał ryzyko poważnych zdarzeń naczyniowych (749 pacjentów ze zdarzeniami w grupie placebo vs. 639 w grupie ezetymibu w skojarzeniu z symwastatyną) ze zmniejszeniem ryzyka względnego o 16% (p=0,001).

Niemniej jednak ta konstrukcja badania nie pozwoliła na określenie odrębnego wkładu monokomponentu ezetymibu w skuteczność w zakresie istotnego zmniejszenia ryzyka poważnych zdarzeń naczyniowych u pacjentów z CKD.

Poszczególne składowe MVE u wszystkich pacjentów poddanych randomizacji przedstawiono w Tabeli 2. Ezetymib w połączeniu z symwastatyną istotnie zmniejszał ryzyko udaru mózgu i jakiejkolwiek rewaskularyzacji, przy czym nieistotne różnice liczbowe faworyzowały ezetymib w połączeniu z symwastatyną w przypadku zawału serca bez zgonu i zgonu sercowego.

Tabela 2

Major Vascular Events by Treatment Group in all randomized patients in SHARPa

aIntention-to-treat analysis on all SHARP patients randomized to ezetimibe combined with simvstatin or placebo either at baseline or year 1

bMAE; zdefiniowane jako złożenie zawału mięśnia sercowego bez zgonu, zgonu wieńcowego, udaru mózgu bez krwotoku lub jakiejkolwiek rewaskularyzacji

Bezwzględne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL uzyskane dzięki ezetymibowi w skojarzeniu z symwastatyną było mniejsze wśród pacjentów z niższym wyjściowym stężeniem LDL-C (<2.5 mmol/l) i pacjentów dializowanych na początku niż u pozostałych pacjentów, a odpowiednie redukcje ryzyka w tych dwóch grupach były osłabione.

Stenoza aortalna

Badanie Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis (SEAS) było wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem z medianą czasu trwania 4.4 lat, prowadzonym u 1873 pacjentów z bezobjawową stenozą aortalną (AS), udokumentowaną mierzoną metodą Dopplera szczytową prędkością przepływu w aorcie w zakresie od 2,5 do 4,0 m/s. Do badania włączono wyłącznie pacjentów, u których uznano, że nie wymagają leczenia statynami w celu zmniejszenia ryzyka miażdżycowego choroby sercowo-naczyniowej. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania placebo lub jednoczesnego podawania ezetymibu w dawce 10 mg i simwastatyny w dawce 40 mg dziennie.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był zespół głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MCE) składający się ze zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, operacji wymiany zastawki aortalnej (AVR), zastoinowej niewydolności serca (CHF) w wyniku progresji AS, zawału mięśnia sercowego bez zgonu, pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej i udaru mózgu bez krwotoku. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe były złożone z podzbiorów kategorii zdarzeń pierwotnego punktu końcowego.

W porównaniu z placebo, ezetymib/simwastatyna 10/40 mg nie zmniejszały istotnie ryzyka wystąpienia MCE. Pierwszorzędowy wynik wystąpił u 333 pacjentów (35,3%) w grupie ezetymibu / symwastatyny i u 355 pacjentów (38,2%) w grupie placebo (współczynnik zagrożenia w grupie ezetymibu / symwastatyny, 0,96; 95% przedział ufności, 0,83 do 1,12; p = 0,59). Wymiana zastawki aortalnej została wykonana u 267 pacjentów (28,3%) w grupie ezetymibu / symwastatyny i u 278 pacjentów (29,9%) w grupie placebo (iloraz zagrożeń, 1,00; 95% CI, 0,84 do 1,18; p = 0,97). Mniej pacjentów miało niedokrwienne zdarzenia sercowo-naczyniowe w grupie ezetymibu / symwastatyny (n=148) niż w grupie placebo (n=187) (hazard ratio, 0,78; 95% CI, 0,63 do 0,97; p = 0.02), głównie z powodu mniejszej liczby pacjentów, u których wykonano pomostowanie aortalno-wieńcowe.

Rak występował częściej w grupie ezetymibu / symwastatyny (105 versus 70, p = 0,01). Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne, ponieważ w większym badaniu SHARP całkowita liczba pacjentów z jakimkolwiek przypadkowym nowotworem (438 w grupie ezetymibu / symwastatyny w porównaniu z 439 w grupie placebo) nie różniła się. Ponadto w badaniu IMPROVE-IT całkowita liczba pacjentów z jakimkolwiek nowym nowotworem złośliwym (853 w grupie ezetymibu/symwastatyny w porównaniu z 863 w grupie symwastatyny) nie różniła się istotnie, a zatem wyników badania SEAS nie można było potwierdzić w badaniach SHARP ani IMPROVE-IT.

.