8.17.1.1.2 Fosfodiesteraza 4 (PDE-4)
Rodzina PDE-4 to enzymy hydrolizujące cykliczny fosforan adenozyny (cAMP), składające się z co najmniej czterech podtypów (PDE-4 A, PDE-4 B, PDE-4 C i PDE-4 D), które ulegają ekspresji głównie w komórkach układu odpornościowego. Biorą one udział w regulacji wielu procesów komórkowych. Szlak PDE reprezentuje jeden z najbardziej znanych mechanizmów degradacji cAMP, ważnego drugiego posłańca komórki. Wysokie wewnątrzkomórkowe stężenie drugiego posłańca cAMP powoduje sygnalizację przeciwzapalną, a zatem inhibicja PDE-4 skutkuje podwyższeniem wewnątrzkomórkowego poziomu cAMP, co zapewnia przeciwzapalne właściwości inhibitorów PDE-4.
PDE-4 A i PDE-4 B są dominującymi podtypami zaangażowanymi w zapalenie. Rola PDE-4 C, z jej bardzo niskim poziomem ekspresji, jest niejasna. Korelacja inhibicji PDE-4 D z wymiotami jest zgodna z jej ekspresją w mózgu i z badaniami na myszach z knockoutem, które wykazały zmniejszony lub żaden potencjał emetyczny. Niestety, selektywność podtypu dla klinicznych inhibitorów PDE-4 nie została opisana przez niezależne grupy, co pozostawia wysoki poziom niepewności co do ważności tego celu.
Inhibitory zarówno p38α MAPK, jak i PDE-4 były początkowo uważane za obiecujące leki w leczeniu zaburzeń zapalnych. W modelach zwierzęcych inhibitory PDE-4 wykazywały zarówno działanie rozszerzające oskrzela, jak i przeciwzapalne. Jednak tylko kilka inhibitorów PDE-4 zostało dopuszczonych do obrotu, a najbardziej znane przykłady to Roflumilast (Daxas EU, Daliresp US) w leczeniu specjalnej podgrupy chorych na POChP oraz Apremilast (Otezla EU, US) w leczeniu łuszczycowego zapalenia stawów i ciężkiej łuszczycy plackowatej.
Pomyślne wyniki badań in vitro i eksperymentalnych modeli zapalenia stawów u myszy sugerują, że Apremilast może być również skuteczny w leczeniu RZS.10
W badaniu II fazy, w którym Apremilast podawano w dawkach skutecznych u pacjentów z łuszczycą i łuszczycowym zapaleniem stawów (20 mg p.i.d. i 30 mg p.i.d.) jako uzupełnienie stabilnego leczenia metotreksatem u pacjentów z RZS, nie uzyskano lepszego efektu w porównaniu z placebo.11
Jak wspomniano wcześniej, uzyskanie selektywności podtypowej inhibitorów PDE-4 było trudnym zadaniem, dlatego stosowanie inhibitorów PDE-4 wiąże się z nudnościami i wymiotami jako głównymi działaniami niepożądanymi. Jak dotąd, dla większości opracowanych inhibitorów PDE-4 okno terapeutyczne nie było wystarczająco duże, aby osiągnąć znaczącą korzyść kliniczną przy tolerowanych dawkach.2
W przypadku chorych na astmę i POChP TNFα, IL-1β i IL-6 występują w zwiększonej ilości w plwocinie i płynie z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL). TNFα działa bezpośrednio na mięśnie gładkie ludzkich dróg oddechowych, zwiększając odpowiedź skurczową. Ponadto cytokiny te nasilają stan zapalny, częściowo poprzez aktywację NF-κB, co prowadzi do zwiększonej ekspresji wielu genów zapalnych. Jednak leczenie biologicznymi blokerami TNFα, takimi jak IFX, przynosiło ulgę chorym na astmę, podczas gdy chorzy na POChP nie odnosili korzyści z leczenia IFX, gdy podawano je w dawkach skutecznych u osób z RZS. Innowacyjną i alternatywną strategią leczenia zapalenia dróg oddechowych jest zastosowanie małych cząsteczek o swoistym działaniu antycytokinowym, które ingerują w sygnalizację komórkową i w ten sposób modulują uwalnianie kilku cytokin.
W modelach doświadczalnych zapalenia dróg oddechowych inhibitory p38α MAPK wykazywały znaczący efekt, natomiast wyniki doświadczeń in vitro, które dotyczyły bezpośredniego wpływu inhibitorów p38α MAPK na uwalnianie różnych cytokin, były niejednoznaczne. Jednak w stymulacji makrofagów z tkanki płucnej i izolowanych monocytów z krwi obwodowej LPS, inhibitory p38α MAPK istotnie zmniejszały ekspresję i uwalnianie TNFα.2
Z powodu braku skuteczności w RZS i odpowiednio potencjału emetogennego, ani inhibitory p38α MAPK, ani inhibitory PDE-4 nie spełniły wysokich oczekiwań jako cele terapeutyczne w leczeniu chorób zapalnych, gdy były podawane w monoterapii. Jednak połączenie inhibicji PDE-4 z przeciwzapalnymi właściwościami inhibicji p38α MAPK może być skutecznym podejściem. Wniosek, że hamowanie p38α MAPK nie jest właściwą strategią w przewlekłych stanach zapalnych, takich jak RZS, opiera się na wynikach badań klinicznych II fazy, w których inhibitor p38α MAPK podawano samodzielnie lub w połączeniu z metotreksatem (MTX). Co zaskakujące, z wyjątkiem bardzo nielicznych badań in vitro, potencjał inhibitora p38α MAPK w połączeniu z drugim sposobem działania nigdy nie był systematycznie badany.
W niniejszym artykule opisano odkrycie CBS-3595, podwójnego inhibitora p38α MAPK/PDE4, jak również wyniki jego oceny w badaniach przedklinicznych i badaniach I fazy w celu wyjaśnienia tego potencjalnie synergistycznego efektu przeciwzapalnego podwójnego hamowania tych dwóch enzymów.